Inhiben el gen JAK2, promotor de patología mieloproliferativa

Una nueva terapia basada en células madre ha mostrado resultados positivos en enfermedades mieloproliferativas. Tras averiguar que una mutación en el gen JAK2 es suficiente para dar comienzo a la patología, se ha desarrollado un inhibidor selectivo para bloquear mutaciones.

Una colaboración entre industria y universidades ha permitido el comienzo de ensayos en torno a la enfermedad mieloproliferativa (MPD por sus siglas en inglés), que se produce debido a las mismas mutaciones genéticas que la leucemia. Gracias al trabajo conjunto entre la Universidad de California en San Diego, el Instituto Oncológico Dana Farber, la Clínica Mayo de Minnesota y la compañía TargeGen, se ha identificado uno de los fármacos más prometedores para ensayos clínicos en este tipo de patología hematológica.

Un equipo coordinado por Catriona H. M. Jamieson, de la citada universidad, ha encontrado un inhibidor capaz de detener la sobreproliferación en células hematológicas que provoca trombos, problemas cardiacos y, en algunos casos, leucemia. Los datos han sido confirmados por un estudio paralelo desarrollado por el grupo de Gary Gilliland, de la Universidad de Harvard. Ambos ensayos se publican en el último número de Cancer Cell.

Datos pasados
La molécula está siendo desarrollada en ensayos clínicos en la Clínica Mayo y el Centro Oncológico MD Anderson. Las personas afectadas de enfermedad mieloproliferativa producen demasiadas células hematológicas debido a mutaciones en el periodo de célula madre. El estudio se sustenta en investigaciones pasadas en las que Jamieson había descubierto que una mutación en la vía de señalización JAK2 en afectados de policitemia vera permite a las células evitar el proceso que normalmente regula la producción de células hematológicas.

Con esta información, los autores trasplantaron células madre de cordón umbilical humano, modificadas para contener el gen mutante JAK2, a ratones inmunodeprimidos. El objetivo era averiguar si la alteración de un solo gen podía significar el principio de la enfermedad. Las células madre se introdujeron directamente en el hígado y, como resultado, las que sobreexpresaban el gen causaron una sobreproducción de células hematológicas y los ratones desarrollaron una patología muy similar a la policitemia vera.

Inhibidor selectivo
Tras corroborar los resultados en un estudio con el mismo modelo murino, los investigadores han podido asegurar que la mutación en este gen podría ser por sí sola el gatillo que desencadene la enfermedad. Su teoría es que bloquear dicha mutación podría prevenir la sobreproducción de células hematológicas, por lo que TargeGen ha desarrollado un inhibidor selectivo de JAK2 que ha recibido el nombre de TG101348, una terapia que ha demostrado en modelo animal resultados positivos.

El trasplante de células de cordón a ratones inmunodeprimidos ha permitido comprobar que este gen promueve por sí solo la enfermedad

Del hombre al ratón
Un grupo de investigadores del Laboratorio Europeo de Biología Molecular, en Italia, en colaboración con centros estadounidenses y suecos, ha utilizado la ingeniería genética para introducir en ratones una mutación hallada en pacientes con leucemia. En un estudio que se publica en Cancer Cell, un equipo dirigido por Claus Nerlov ha determinado que la mutación causante de la enfermedad desencadena programas genéticos que permiten a los leucocitos proliferar de forma descontrolada.

Los autores señalan que el 10 por ciento de pacientes con leucemia mieloide aguda tienen esta mutación, pero creen que hasta ahora no ha sido posible saber si era la causante del desarrollo del cáncer. Gracias a su hallazgo, han explicado que reproduciendo la mutación humana en modelo animal se ha demostrado una relación causal. Según explica el estudio, es la primera vez que se genera un tipo de leucemia mieloide en un sistema hematológico sano.