Ácido cis-retinoico (isotretinoína) para el tratamiento del glioblastoma multiforme

 

El glioblastoma multiforme (GBM) representa alrededor del 25% de los tumores primarios del sistema nervioso central. Es más frecuente en la sexta década de la vida, con predominio en el sexo masculino en razón de 2:1. Tiene una sobrevida esperada desde el momento del diagnóstico de menos de 1 año. El rol de la cirugía y la radioterapia no se cuestiona en la actualidad. En cambio, es controvertido el beneficio de la quimioterapia debido a que la mejora en la sobrevida es marginal. Entre los quimioterápicos citotóxicos se encuentran la temozolomide, el BCNU (un compuesto de nitrosurea) y el régimen combinado de procarbazina, CCNU y vincristina. Entre los citostáticos podemos mencionar el ácido cis-retinoico o isotretinoína, la talidomida, el tamoxifeno y el celecoxib.

Objetivo
Evaluar la evidencia disponible sobre la utilidad del ácido cis-retinoico (ACR), también denominado isotretinoína, para el tratamiento del glioblastoma multiforme.

La tecnología
El ACR es un análogo de la vitamina A que tiene actividad antitumoral y ha demostrado tener actividad antiglioma en los cultivos de tejidos por lo que ha empezado a utilizarse para el tratamiento del glioblastoma multiforme. No causa la muerte de las células tumorales pero las hace menos agresivas. Tiene una excelente biodisponibilidad por vía oral.

Métodos
Se realizó una búsqueda exhaustiva en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Cochrane, DARE, LILACS, NHS NICE, EMBASE), en buscadores genéricos de Internet, en agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y en financiadores de salud. Se priorizaron estudios clínicos aleatorizados y revisiones sistemáticas. También se consideraron estudios clínicos de menor calidad metodológica.

Resultados principales
Se localizaron solo estudios no controlados de fase II, con 15 a 88 pacientes con GBM incluidos. Dos de ellos evalúan la respuesta clínica al ACR solo, un estudio lo evalúa asociado a interferón α2a, dos estudios evalúan al ACR asociado a temozolomide (un quimioterápico citotóxico) y uno evalúa al ACR asociado a celecoxib (un inhibidor de la ciclooxigenasa).
En los dos estudios que evaluaron ACR solo para el tratamiento del GBM recurrente la tasa de sobrevida libre de enfermedad a 6 meses fue de 19 y 43% y la mediana de sobrevida de 25 y 58 semanas, siendo inferior al beneficio obtenido con otros quimioterápicos como temozolomide o BCNU.
En los estudios que evaluaron ACR asociado a interferón α2a o temozolomide para el GBM en tratamiento de primera línea o subsecuentes, no se observó beneficio con respecto a series históricas de pacientes con interferón α2a o temozolomide solos.
El agregado de celecoxib al ACR para el tratamiento de GBM recurrente no mostró mejores beneficios que ACR solo.
Costo: La dosis habitual para esta indicación es de 100mg/m2 de superficie corporal por día, por 21 días y 7 días de descanso. Para una persona promedio de 1,70 m2, el costo para el tratamiento mensual es de aproximadamente $1.200.- (pesos argentinos 2006).
Guías de práctica clínica: Se encontró una guía del Programa de Cuidado del Cáncer de Canadá en la que se concluye que aún no es claro que la quimioterapia (cualquier esquema) sea beneficiosa para el tratamiento del glioblastoma multiforme y que son necesarios nuevos estudios. La guía del National Comprehensive Cancer Network refiere que dado que los beneficios de otros regímenes quimioterápicos distintos a temozolomide o BCNU son desconocidos, sugieren cuidados paliativos para pacientes que no respondieron a cirugía, radioterapia y estos quimioterápicos.

Conclusiones
Existe consenso acerca de que el tratamiento del glioblastoma multiforme consiste en la resección del tumor asociado a radioterapia. El uso de quimioterapia (temozolomide o BCNU) es controversial aunque frecuentemente utilizado, ya sea en primera línea o subsecuentes. En caso de que el tumor sea irresecable o la cirugía fracase y dado que los beneficios de otros regímenes quimioterápicos son discutidos, algunos sugieren cuidados paliativos para estos pacientes.
En cuanto a la evidencia encontrada acerca de la utilidad del ACR para el tratamiento del GBM, la misma se basa en ensayos no controlados en los que los resultados reportados se comparan con controles históricos con las subsecuentes limitaciones metodológicas. Incluso con este tipo de estudios la utilidad del ACR como tratamiento de primera línea parece descartarse por ser de eficacia inferior a otros quimioterápicos.
En cuanto a las hipótesis planteadas acerca del potencial beneficio del asociar ACR a temozolomide, interferón o celecoxib para potenciar su efecto, estas han sido descartadas por no haberse demostrado mayor beneficio que en controles históricos.
Abstract:
Clinical setting
Glioblastoma multiforme (GBM) represents about 25% of primary central nervous system tumors. It is most frequent in the sixth decade of life and predominantly in males in a 2:1 ratio; with less than one year of expected survival from diagnosis. At present, the role of surgery and radiotherapy is unquestionable. However, the benefit of chemotherapy is controversial because improvement in survival is only marginal. Most commonly used cytotoxic chemotherapy drugs are temozolomide, BCNU (a nitrourea compound) and a combined regimen of procarbazine, CCNU and vincristine. Among cytostatic drugs, 13 cis-retinoic acid or isotretinoin, thalidomide, tamoxifen and celecoxib can be mentioned.

Purpose
To assess the available evidence on the usefulness of cis-retinoic acid (CRA), also known as isotretinoin, for the treatment of glioblastoma multiforme.

The technology
CRA is a vitamin A analog having antitumoral activity and has demonstrated antiglioma activity in tissue cultures, that is why it is now being used for the management of glioblastoma multiforme. It does not cause tumoral cell death but it turns them less aggressive. It also has an excellent bioavailability when orally administered.

Methods
A detailed search was started on the main literature databases (MEDLINE, Cochrane, DARE, LILACS, NHS NICE, EMBASE), on the Internet general search engines, health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to randomized clinical trials and systematic reviews. Clinical studies of lower methodological quality were also taken into account.

Main results
Only non-controlled phase II studies with 15 to 88 patients with GBM were found and included in the analysis. Two of them assess clinical response to CRA when administered as a single agent, one study evaluates its action in combination with interferon α2a, two studies evaluate CRA in combination with temozolomide (a cytotoxic chemotherapy agent) and one study evaluates CRA in combination with celecoxib (a cyclooxigenase inhibitor).
The two studies that evaluated CRA as a single agent for the treatment of recurrent GBM showed a six-month progression-free survival between 19% and 43% and a median survival time of 25 and 58 weeks, lower than the benefit achieved with other chemotherapy agents such as temozolomide or BCNU.
In the studies where CRA was jointly administered with interferon α2a or temozolomide as first line or subsequent chemotherapy for GBM, no benefit was observed when compared with historical series of patients using interferon α2a or temozolomide as single agents.
The addition of celecoxib to CRA for the management of recurrent GBM did not show better results than CRA alone.
Costs: The standard dose for this indication is 100 mg/m2 of body surface daily, for 21 days with a 7-day-interval between cycles. The monthly cost of treatment for an average person 1.70 m2 of body surface is approximately $1,200 (Argentine pesos 2006).
Clinical practice guidelines:
A guideline from the Canada Cancer Care Program was found and it concludes that it is still not clear whether chemotherapy treatments (of any kind) are beneficial for the management of glioblastoma multiforme and that new studies are required. Since the benefits of other chemotherapy regimens other than temozolomide or BCNU are unknown, the National Comprehensive Cancer Network guideline suggests the use of palliative care for the patients who did not respond to surgery, radiotherapy and these chemotherapy drugs.

Conclusions
There is consensus that the management of glioblastoma multiforme consists in tumor resection plus radiotherapy. The use of chemotherapy drugs (temozolomide or BCNU) as first line or after, although frequently used, is controversial. Should the tumor be unresectable or surgery fails, and considering that the benefits of other chemotherapy regimens are controversial, some people suggest the use of palliative care in these patients.
As regards the evidence found on the usefulness of CRA for the treatment of GBM, it is based on non-controlled clinical trials where the results reported are compared with historic controls which impose methodological limitations. Even in this type of studies the use of CRA as first line treatment seems to be discarded because its efficacy is lower than that of other chemotherapy treatments.
As regards the hypotheses stated about the potential benefit of combining CRA with temozolomide, interferon or celecoxib to achieve synergism between the two drugs, they have been excluded because no greater benefit was demonstrated when compared with historic controls.

Fuente:

http://www.iecs.org.ar/iecs-visor-publicacion.php?cod_publicacion=402&origen_publicacion=publicaciones