RESPUESTA INMUNE EN LINFOMAS

agosto 29, 2007 at 12:27 pm Deja un comentario

 

515-esquema1.gif

Las células efectoras del sistema inmune del huésped, células T, células NK y células citotóxicas, poseen la capacidad de reconocer los antígenos tumorales y atacar mediante diversos mecanismos a las células neoplásicas. En el grupo de tumores linfoma y leucemia, en el cual diversas entidades ofrecen alteraciones moleculares distintivas, el papel del microambiente se ha estudiado de forma extensa. Linfocitos (células T citotóxicas –CTL- y natural killer –NK-), macrófagos, células dendríticas y neutrófilos se han visto como efectores potenciales de la inmunidad antitumoral. Sin embargo, en este como en otros grupos de tumores, un número creciente de evidencias sugieren que en determinadas circunstancias, estas células puedan más bien promover que inhibir el crecimiento y el desarrollo del tumor.

En el grupo de síndromes linfoproliferativos, las diferencias obvias en los perfiles de expresión de genes de las células malignas no siempre determinan la agresividad del linfoma; mientras que aportaciones recientes determinan que el papel del microambiente celular adquiere una importancia creciente en el pronóstico de la enfermedad y se brinda como una herramienta más a modular con intención terapéutica.

En la presente conferencia, nos disponemos a realizar una revisión de los conocimientos acumulados en la actualidad sobre respuesta inmune antitumoral en un linfoma B de bajo grado (el linfoma folicular), uno de alto grado (el linfoma difuso de células grandes), un linfoma de células T (ALCL) y linfoma de Hodgkin. Acabaremos nuestra revisión con un apartado dedicado a los genes mediadores de la inmunidad y virus, el papel de la respuesta inmune sobre los mecanismos fisiopatológicos de apoptosis y proliferación, el importante papel de las células T reguladoras y finalmente las esperanzadoras perspectivas de la aplicación de todos estos conocimientos a la terapia de los linfomas. densidad celular. Se requiere, por tanto, el desarrollo y mejora de los algoritmos necesarios para la identificación precisa de los marcadores a estudio.

NTRODUCCIÓN

La mayoría de tumores malignos derivan de una o unas pocas células normales que expresan genes mutados o la desregulación de genes normales. Los productos de estos genes contribuyen al crecimiento y a la invasión de dichas células, así como a la expresión de proteínas capaces de estimular la respuesta inmunitaria por parte del huésped que sufre el tumor. La simple observación histológica de cualquier tumor transmite siquiera sea de forma aproximada, la capacidad inmunogénica del tumor, en forma de infiltrados reactivos mono- y polinucleares, cuyo estudio más detallado muestra una composición por linfocitos T, células NK y macrófagos, entre otras. Por alguna razón algunos tumores son más proclives a presentar una respuesta inmunitaria más intensa, como ocurre con el seminoma testicular, el timoma o el carcinoma medular de mama. Otro hecho con el que el patólogo se encuentra familiarizado y que transmite la respuesta inmunitaria del huésped, es la observación de la hiperplasia reactiva de los ganglios linfáticos en los lugares de drenaje del tumor. La respuesta inmunitaria del huésped es capaz de conseguir la regresión espontánea de algunos tumores. Es decir, que las células tumorales expresan antígenos tumorales, que pueden ser reconocidos y que despiertan una reacción por parte del sistema inmune del huésped.  Pero por otra parte, hace tiempo que se viene invocando una estrecha relación entre la inflamación crónica y el cáncer, y se piensa que algunos mediadores de la inflamación como la IL-6 pueden ser responsables de este fenómeno (1).

 

A nivel celular, las células efectoras del sistema inmune del huésped, células B, células T, células NK y células citotóxicas, poseen la capacidad de reconocer los antígenos tumorales y atacar mediante diversos mecanismos a las células neoplásicas hasta conseguir su muerte. Existen numerosos ejemplos clínicos de este hecho, tanto a nivel experimental animal como humano, que se pone especialmente de manifiesto cuando falla el sistema, como ocurre en sujetos inmunodeficientes, o como establece la presencia de un denso infiltrado en la correlación clínico-patológica de algunos tumores, como es el caso del carcinoma medular de mama o el melanoma maligno. También en el campo de la patología tumoral linfoide existen ejemplos bien conocidos, como son la remisión del síndrome linfoproliferativo de los pacientes sometidos a inmunosupresión con la sola retirada de dicho tratamiento, o la progresión de una clona presente durante un largo periodo de tiempo tras una agresión al sistema inmune por una infección viral o por el propio mecanismo de la inmunosenescencia, tal y como parece ocurrir en la papulosis linfomatoide.

 

Sin embargo, si el sistema inmune es un sistema complejo de diversos tipos de células y de moléculas cuya función principal en cáncer es actuar como un sistema eficaz supresor  de tumor, lo cierto es que el sistema puede comportarse de manera ineficaz, como indica el hecho de la aparición de tumores en sujetos inmunocompetentes. Así, junto al concepto de inmunovigilancia, surge el de inmunoestimulación (2), y es que aunque queda claro que el papel de la respuesta inmune en cáncer es principalmente el reconocimiento y la eliminación de células tumorales y que diversos mecanismos que podrían inducir inmunosupresión (virus, trasplante..) aumentan la probabilidad de cáncer (3), existe la aparente paradoja de que la formación del tumor en individuos inmunológicamente intactos sugiere que la respuesta inmune no solo podría ser ineficaz sino que podría contribuir a la propia progresión del tumor (4).  Es decir, que el sistema inmune posee la capacidad de actuar como una arma de doble filo, lo que indica que la eliminación tumoral requiere una buena coordinación de los diversos elementos del sistema inmune.

 

El porqué la respuesta inmunitaria es débil o no es eficaz representa un importante foco de atención en la investigación oncológica actual, cuyo objetivo radica en el desarrollo de métodos para aumentar la eficacia de la respuesta inmune antitumoral del huésped, y así el sistema inmune es tenido en cuenta como pieza fundamental incluso en la generación de modelos matemáticos enfocados sobre la inmunoterapia de los linfomas (5).

 

En el grupo de tumores linfoma y leucemia, en el cual diversas entidades ofrecen alteraciones moleculares distintivas, el papel del microambiente se ha estudiado extensivamente y linfocitos (células T citotóxicas –CTL- y natural killer –NK-), macrófagos, células dendríticas y neutrófilos se han visto como efectores potenciales de la inmunidad antitumoral.  Sin embargo, nuevamente en este grupo de tumores, más y más evidencias sugieren que estas células puedan más bien promover que inhibir el crecimiento y el desarrollo del tumor (4).  A la revisión por grupos de síndromes linfoproliferativos de lo que se conoce de la respuesta inmune en estos tumores, es a lo que se dedica esta conferencia.

 

 

 

  Esquema 1 - <b>Esquema 1.  Respuesta de los linfocitos citotóxicos (CTL) contra las células tumorales</b>.  Las CTLs interaccionan con las células tumorales a través de la unión de sus receptores T (TCR) con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I expresadas en la superficie de las células tumorales.  La interacción implica también la unión entre moléculas de adhesión, como es el caso de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) que se une al antigéno asociado a la función leucocitaria (LFA-1) (no mostrado), y  Fas (CD95) con Fas ligando (CD95L).   La destrucción de la célula tumoral esta mediada por la exocitosis por parte de las CTL de perforinas (protenas formadoras de poros), serina esterasas, interferón gamma (IFN-gamma), granzima B y/o el factor de necrosis tumoral alpha (TNF-alfa)   Este esquema 1 se puede encontrar en <a mce_thref=http://www.expertreviews.org/03005623h.htm target=_blank>Expert Reviews in Molecular Medicine</a> <br> Los autores son:  Roshni Mitra, Sarvjeet Singh and Ashok Khar (2003) Antitumour immune responses. Exp. Rev. Mol. Med. Vol. 5, DOI: 10.1017/S1462399403005623
Esquema 1 – Esquema 1. Respuesta de los linfocitos citotóxicos (CTL) contra las células tumorales. Las CTLs interaccionan con las células tumorales a través de la unión de sus receptores T (TCR) con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I expresadas en la superficie de las células tumorales. La interacción implica también la unión entre moléculas de adhesión, como es el caso de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) que se une al antigéno asociado a la función leucocitaria (LFA-1) (no mostrado), y Fas (CD95) con Fas ligando (CD95L). La destrucción de la célula tumoral esta mediada por la exocitosis por parte de las CTL de perforinas (proteínas formadoras de poros), serina esterasas, interferón gamma (IFN-gamma), granzima B y/o el factor de necrosis tumoral alpha (TNF-alfa) Este esquema 1 se puede encontrar en Expert Reviews in Molecular Medicine
Los autores son: Roshni Mitra, Sarvjeet Singh and Ashok Khar (2003) Antitumour immune responses. Exp. Rev. Mol. Med. Vol. 5, DOI: 10.1017/S1462399403005623


  Esquema 2 - <b>Esquema  2.  Respuesta de la célula T helper (Th) y respuesta fagoctica contra las células tumorales.</b>  Las células  presentadoras de antgenos (APCs), como son los macrófagos y las células dendrticas, engloban las células tumorales y sus productos.  Los antigénos tumorales son procesados y presentados a las células Th va las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, que interacciona con el receptor de la célula Th (TCR) Las células Th responden secretando citoquinas, que activan otras células inmunes como las células NK y los linfocitos citotóxicos (CTL).   Los macrófagos secretan también moléculas lticas como el oxido ntrico (NO2–), aniones superóxidos (O2–) y peróxido de hidrogeno (H2O2), además del factor de necrosis tumoral alpha (TNF-alfa).  Las células dendrticas secretan nterleucina 12 (IL-12), TNF-alfa  y NO2–.<br> Este esquema 2 se puede encontrar en <a mce_thref=http://www.expertreviews.org/03005623h.htm target=_blank>Expert Reviews in Molecular Medicine</a>  Los autores son: Roshni Mitra, Sarvjeet Singh and Ashok Khar (2003) Antitumour immune responses. Exp. Rev. Mol. Med. Vol. 5, DOI: 10.1017/S1462399403005623
Esquema 2 – Esquema 2. Respuesta de la célula T helper (Th) y respuesta fagocítica contra las células tumorales. Las células presentadoras de antígenos (APCs), como son los macrófagos y las células dendríticas, engloban las células tumorales y sus productos. Los antigénos tumorales son procesados y presentados a las células Th vía las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, que interacciona con el receptor de la célula Th (TCR) Las células Th responden secretando citoquinas, que activan otras células inmunes como las células NK y los linfocitos citotóxicos (CTL). Los macrófagos secretan también moléculas líticas como el oxido nítrico (NO2–), aniones superóxidos (O2–) y peróxido de hidrogeno (H2O2), además del factor de necrosis tumoral alpha (TNF-alfa). Las células dendríticas secretan ínterleucina 12 (IL-12), TNF-alfa y NO2–.
Este esquema 2 se puede encontrar en Expert Reviews in Molecular Medicine Los autores son: Roshni Mitra, Sarvjeet Singh and Ashok Khar (2003) Antitumour immune responses. Exp. Rev. Mol. Med. Vol. 5, DOI: 10.1017/S1462399403005623


  Esquema 3 - <b>Esquema 3.  Un modelo simplificado de las posibles interacciones entre las respuestas polarizadas T helper 1 (Th1) y 2 (Th2).</b>  El modelo muestra las citoquinas producidas por cada tipo celular y como regulan positivamente (indicado por un signo +) y negativamente (indicado por un signo -) una a la otra.  Inicialmente se propuso que las células Th1 atenúan las respuestas auto- y aloinmune, mientras las células Th2 promueven la tolerancia.  Posteriormente, la simplicidad de esta respuesta polarizada ha sido puesta en duda, y hoy da parece claro que los fenotipos implicados en la tolerancia y la autoinmunidad no son absolutos.<br> Este esquema 3 se puede encontrar en <a mce_thref=http://www.expertreviews.org/00002143h.htm target=_blank>Expert Reviews in Molecular Medicine</a><br>  Los autores son: Mark Harber, Anette Sundstedt and David Wraith (2000) The role of cytokines in immunological tolerance: potential for therapy. Exp. Rev. Mol. Med. 27 November.
Esquema 3 – Esquema 3. Un modelo simplificado de las posibles interacciones entre las respuestas polarizadas T helper 1 (Th1) y 2 (Th2). El modelo muestra las citoquinas producidas por cada tipo celular y como regulan positivamente (indicado por un signo +) y negativamente (indicado por un signo -) una a la otra. Inicialmente se propuso que las células Th1 atenúan las respuestas auto- y aloinmune, mientras las células Th2 promueven la tolerancia. Posteriormente, la simplicidad de esta respuesta polarizada ha sido puesta en duda, y hoy día parece claro que los fenotipos implicados en la tolerancia y la autoinmunidad no son absolutos.
Este esquema 3 se puede encontrar en Expert Reviews in Molecular Medicine
Los autores son: Mark Harber, Anette Sundstedt and David Wraith (2000) The role of cytokines in immunological tolerance: potential for therapy. Exp. Rev. Mol. Med. 27 November.


  Esquema 4 - <b>Esquema 4. Respuesta de las células natural killer (NK) contra las células tumorales.</b>  Las células NK matan a las células tumorales a través de mecanismos que involucran: la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (Ab) (ADCC), en la cual la porción Fc del anticuerpo acoplada al antgeno (Ag) presente en la superficie de la célula tumoral se une al receptor Fc (FcR) de la célula NK; la interacción Fas (CD95)–Fas ligando (CD95L); y la exocitosis de perforinas y Granzima B, que causan la apoptosis/necrosis de la célula tumoral.<br> Este esquema 4 se puede encontrar en <a mce_thref=http://www.expertreviews.org/03005623h.htm target=_blank>Expert Reviews in Molecular Medicine</a><br>  Los autores son: Roshni Mitra, Sarvjeet Singh and Ashok Khar (2003) Antitumour immune responses. Exp. Rev. Mol. Med. Vol. 5, DOI: 10.1017/S1462399403005623
Esquema 4 – Esquema 4. Respuesta de las células natural killer (NK) contra las células tumorales. Las células NK matan a las células tumorales a través de mecanismos que involucran: la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (Ab) (ADCC), en la cual la porción Fc del anticuerpo acoplada al antígeno (Ag) presente en la superficie de la célula tumoral se une al receptor Fc (FcR) de la célula NK; la interacción Fas (CD95)–Fas ligando (CD95L); y la exocitosis de perforinas y Granzima B, que causan la apoptosis/necrosis de la célula tumoral.
Este esquema 4 se puede encontrar en Expert Reviews in Molecular Medicine
Los autores son: Roshni Mitra, Sarvjeet Singh and Ashok Khar (2003) Antitumour immune responses. Exp. Rev. Mol. Med. Vol. 5, DOI: 10.1017/S1462399403005623


  Esquema 5 - <b>Esquema 5.  Papel de las citoquinas en la inducción y la función de las células T reguladoras.</b>  Una variedad de diferentes tipos y subtipos de célula han sido clasificadas como células naturales o inducidas reguladoras/supresoras. Unas tienen el potencial contra-regulador, como Th1 y Th2, mientras las otras suprimen de manera antigénica especfica, como Tr1 y Th3.  Las citoquinas inmunoreguladoras tienen un papel principal en la inducción y el funcionamiento de algunas células T reguladoras.  Las células anérgicas y CD25+, sin embargo, pueden tener un efecto supresor independiente de estas citoquinas.<br> Este esquema 5 se puede encontrar en <a mce_thref=http://www.expertreviews.org/00002143h.htm target=_blank>Expert Reviews in Molecular Medicine</a><br>  Los autores son: Mark Harber, Anette Sundstedt and David Wraith (2000) The role of cytokines in immunological tolerance: potential for therapy. Exp. Rev. Mol. Med. 27 November.
Esquema 5 – Esquema 5. Papel de las citoquinas en la inducción y la función de las células T reguladoras. Una variedad de diferentes tipos y subtipos de célula han sido clasificadas como células naturales o inducidas reguladoras/supresoras. Unas tienen el potencial contra-regulador, como Th1 y Th2, mientras las otras suprimen de manera antigénica específica, como Tr1 y Th3. Las citoquinas inmunoreguladoras tienen un papel principal en la inducción y el funcionamiento de algunas células T reguladoras. Las células anérgicas y CD25+, sin embargo, pueden tener un efecto supresor independiente de estas citoquinas.
Este esquema 5 se puede encontrar en Expert Reviews in Molecular Medicine
Los autores son: Mark Harber, Anette Sundstedt and David Wraith (2000) The role of cytokines in immunological tolerance: potential for therapy. Exp. Rev. Mol. Med. 27 November.


  Figura 1. Detección de linfocitos T CD4+ y CD8+ atacando las células tumorales de un linfoma folicular.
Figura 1. Detección de linfocitos T CD4+ y CD8+ atacando las células tumorales de un linfoma folicular.


  Figura 2. Detección de células NK CD56+ y CD57+ infiltrando un linfoma folicular.  Estas células van cargadas de gránulos de Granzima B, perforina y TIA-1, capaces de inducir el proceso apoptosis/necrosis de las células tumorales.
Figura 2. Detección de células NK CD56+ y CD57+ infiltrando un linfoma folicular. Estas células van cargadas de gránulos de Granzima B, perforina y TIA-1, capaces de inducir el proceso apoptosis/necrosis de las células tumorales.


  Figura 3. Detección de células citotóxicas (CTL) Granzima B+ (GrB), TIA-1+ y perforina+.  Independientemente del estado de activación, los gránulos de las CTL almacenan de forma constitutiva TIA-1 y perforina. Al contrario, la Granzima B se detecta principalmente en las CTL activadas.
Figura 3. Detección de células citotóxicas (CTL) Granzima B+ (GrB), TIA-1+ y perforina+. Independientemente del estado de activación, los gránulos de las CTL almacenan de forma constitutiva TIA-1 y perforina. Al contrario, la Granzima B se detecta principalmente en las CTL activadas.


  Figura 4. Detección de células dendrticas CD21+ y S-100+ en estrecho contacto con la celularidad tumoral.
Figura 4. Detección de células dendríticas CD21+ y S-100+ en estrecho contacto con la celularidad tumoral.


  Figura 5. Detección de células plasmacitoides CD123+ en linfoma folicular.
Figura 5. Detección de células plasmacitoides CD123+ en linfoma folicular.


  Figura 6. Detección de macrófagos CD68+ capaces de secretar numerosas moléculas lticas y TNF-alpha.
Figura 6. Detección de macrófagos CD68+ capaces de secretar numerosas moléculas líticas y TNF-alpha.


  Figura 7. Detección de células T reguladoras FOXP3+ en el seno de un linfoma folicular. Tinción nuclear.
Figura 7. Detección de células T reguladoras FOXP3+ en el seno de un linfoma folicular. Tinción nuclear.


Entry filed under: Casos Clínicos, Cáncer en General, Documentos de importancia. Tags: .

Alemtuzumab para leucemia linfocítica crónica de células B Pdf de oncología

Responder

Introduce tus datos o haz clic en un icono para iniciar sesión:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión / Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión / Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión / Cambiar )

Google+ photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google+. Cerrar sesión / Cambiar )

Conectando a %s

Trackback this post  |  Subscribe to the comments via RSS Feed


La Fundación Anna Vázquez es una entidad sin fines de lucro aprobada legalmente según Personería Jurídica Nº 361/07 CUIT30-71028256-7 Tiene como misión atender las necesidades del niño enfermo de cáncer cerebral y su familia a lo largo de las distintas etapas de la enfermedad. IMPORTANTE: Este es un SITIO DE DIVULGACIÓN CIENTÍFICA, por lo cual contiene imágenes médicas que pueden alterar su sensibilidad
Los artículos puestos a consideración aquí son de carácter netamente informativo y de ninguna manera deben tomarse como consejo profesional, visite a su médico para obtener diagnóstico y tratamiento. Las expresiones aquí vertidas en los comentarios o en los artículos recopilados, son exclusiva responsabilidad de sus autores y no concuerdan necesariamente con las opiniones de quienes formamos la Fundación.

Estadísticas del Web Site de la Fundación Anna Vázquez

  • 11,917,216 personas ya nos visitaron...
agosto 2007
L M X J V S D
« Jul   Sep »
 12345
6789101112
13141516171819
20212223242526
2728293031  

Archivos de la Fundación Anna Vázquez


A %d blogueros les gusta esto: