Sistemas Peptidérgicos

agosto 30, 2007 at 11:45 am 3 comentarios

 

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Neurotransmisores de alto peso molecular. En este grupo se incluyen a las siguientes familias:

  • BOMBESINAS: Alitensina, Bombesina, Neuromedina B, Neuromedina C.
  • CALCITONINAS: Calcitonina, Katascalcina, Péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
  • FACTORES LIBERADORES: Factor liberador de corticotropina (CRF), Factor liberador de hormona del crecimiento (GHRF), Factor Liberador de Hormona Luteinizante (LHRF); Somatostatina, Hormona Liberadora de Tirotropina (TRF).
  • NEUROTENSINAS: Neurotensina, Neuromedina N.
  • PEPTIDOS ATRIALES: Atripeptina I, Atripeptina II, Atripeptina III, polipéptido natriurético atrial.
  • PEPTIDOS GASTROINTESTINALES: Caeralina, Colecistocinina, Factor de Crecimiento Insulínico (IGF), Galanina, Gastrina, Glucagón, Insulina, Insulina B, Péptido YY, Péptido intestinal vasoactivo (VIP), PHM-27, Polipéptido gástrico inhibidor, Polipéptido gástrico liberador, Secretina, Substancia P.
  • PEPTIDOS MISCELÁNEOS: Beta-csomorfina, Citorfina, Demorfina, FMRF, GAWK, Neuropéptido Y, Péptido activador de la cabeza, Péptido de la tolerancia morfínica, Péptido receptor de proctocolina, Urotensina II.
  • PEPTIDOS PRO OPIO MELANOCORTINICOS: Alfa-hormona estimulante de melanocito (MSH), Beta endorfina, Beta-hormona estimulante del melanocito, Beta-lipotropina, Gamma hormona estimulante del melanocito, Hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
  • PEPTIDOS PITUITARIOS: Hormona del crecimiento (GH), Hormona estimulante del tiroides (TSH), Hormona folículoestimulante (FSH), Hormona luteinizante (LH), Oxitocina, Prolactina, Vasopresina.
  • PRECURSORES NEUROENDORFINICOS Y DINORFINICOS: Alfa-neoendorfina, Beta-neoendorfina, Dinorfina A, Dinorfina B (rinomorfina), Dinorfina 32, Leumorfina
  • PROENCEFALINAS: Adinorfina, Adrenorfina, BAM-12P, Leucoencefalina, Metilencefalina, Metorfinamida, Pëptido B, Péptido E, Péptido F.
  • TAQUICININAS: Eledoisina, Espantida, Filomedusina, Fisalaemianina, Kasinina, Neurocinina A, Neurocinina B, Substancia P, Uperoleína.
  • OTROS: ATP, Oxido nítrico, Substancia desplazadora de la clonidina.


        Los péptidos se sintetizan en los ribosomas neuronales a nivel somático y dendrítico. El estudio de los neuropéptidos es bastante complejo debido a las múltiples interacciones que se dan entre ellos; sin embargo, gracias a la clonación de receptores para los neuropéptidos se ha hecho posible identificar a las neuronas que utilizan este tipo de receptores. La secuencia como están ordenados los aminoácidos que constituyen un péptido deben ser codificados por un gen que conduce este código genético al ribosoma, donde el péptido es sintetizado.
    La hibridación in situ permite identificar las transcriptazas que cidifican a los receptores y consecuentemente identificar las células responsables de su expresión, mientras la inmunocitoquímica nos permite determinar la región de la membrana plasmática donde se localiza el receptor.
    El proceso de síntesis de los péptidos es muy similar entre todos ellos, e incluye el acortamiento del péptido elaborado por medio de la acción enzimática; luego, la forma activa es transportada hasta la sinápsis.   El RNAm se sintetiza en el soma y después se traduce en los ribosomas de las dendritas, dando lugar a péptidos que se secretan como neurotransmisores.
    Hay péptidos neurohipofisarios (producidos por el lóbulos posterior de la neurohipófisis), péptidos hipotalámicos (producidos por el hipotálamo, que controlan en gran manera al sistema endocrino), también hay péptidos gastrointestinales y opiáceos endógenos.
Hay diferentes formas de comunicación intercelular mediante péptidos:

  • Nerviosa: hay 2 neuronas (1 presináptica y otra postsináptica) unidas mediante un neurotransmisor.
  • Autocrina: una célula secreta 1 producto que actúa sobre la propia célula.
  • Paracrina: una célula secretora que secreta al exterior y actúa sobre las células de alrededor de la célula secretora.
  • Endocrina: una célula produce secreciones al torrente circulatorio. El producto secretado es una hormona.
  • Feromonal: una célula secretora de un individuo se secreta al exterior hasta la célula de otro individuo. El producto secretado se llama feromona.
  • Neurocrina: una neurona sintetiza y libera 1 péptido que va a la circulación y, a través de la sangre, llega a la célula diana. Entre el sistema neurocrino y endocrino sólo cambia el tipo de célula  que secreta (glándula o neurona). Este péptido puede funcionar como neurotransmisor o intervenir en la comunicación neurocrina.
  • Nerviosa o sináptica: se da entre 2 neuronas.
  • 5.5.1. Sustancia P
            La sustancia P es la primera sustancia neuroactiva que se propone como neurotransmisor. En cuanto a las propiedades farmacológicas de la sustancia P, se demostraron al comprobar que presentaban propiedades hipotensoras potentes que no eran bloqueadas por la atropina. Posteriormente, fue identificada como el primer neuropéptido activo y se propuso como neurotransmisor. En los años 70 se determinó su estructura que hoy se sabe que contiene once aminoácidos, de los cuales los seis correspondientes al extremo C-terminal son esenciales para su actividad biológica.Acción y síntesis
        La sustancia P (SP) es un neuropéptido de once aminoácidos, se encuentran en cantidades mucho más pequeñas que otros neurotransmisores, se sintetiza en el cuerpo neuronal y se transporta a lo largo del axón hasta los terminales, es sintetizada como parte de un prepropéptido (precursores o preproteínas) de mayor peso molecular el cual después se desplaza a las cisternas del retículo endoplásmico, en donde es desintegrada para producir una proproteína. Las proproteínas se transportan al aparato de golgi, donde pueden sufrir su primera escisión. Finalmente es sometida a una escisión proteolítica limitada a fin de que se produzcan péptidos más cortos y reunida en gránulos neurosecretores. No es recaptada ni reciclada por los terminales nerviosos. Estimula la contracción de los músculos lisos vasculares y extravasculares, provoca un intenso refuerzo de la salivación.

    Estructura
    Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 Distribución
        Se ha demostrado la presencia de Sustancia P en el cerebro y otras regiones del el SNP (iris, piel, vía nigroestrialtal,  glándulas salivales) y en la mayor parte de las áreas del SNC, con concentraciones elevadas en el hipotálamo y en el asta dorsal de la médula espinal, su concentración en la sustancia negra es la más alta hasta ahora reportada.SP como neurotransmisor
        Se ha establecido la liberación de sustancia P relacionada con el estímulo y dependiente de calcio, al parecer es empleado como neurotransmisor por los ganglios para sinapsis sensitivas. Se cree que la Sustancia P ejerce una función de neurotransmisor excitador sensorial primario en la médula espinal y en los ganglios simpáticos. Las endorfinas, morfinas inhiben la liberación de Sustancia P de cortes del núcleo trigeminal. Las funciones de la sustancia P son estimular la contracción de los músculos lisos vasculares y extravasculares, provocar un intenso refuerzo de la salivación y otras acciones centrales. Se ha demostrado su presencia en intestino, glándulas salivares y en la mayor parte de las áreas del SNC, sobre todo en hipotálamo y sustancia negra, y en el asta dorsal de la médula espinal.
            Cuando se seccionan las raíces dorsales los niveles de sustancia P en el asta dorsal de la médula espinal descienden considerablemente, se ha establecido que la liberación de la sustancia P está relacionada con el estímulo y es dependiente de calcio en diversos preparados in vitro de médula espinal.
            Cuando se aplica a motoneuronas de la médula espinal, la sustancia P tiene una importante acción despolarizadora. Esto ha reforzado la idea de que la sustancia P endógena funciona como un neurotransmisor en las aferencia sensoriales primarias de la médula espinal.
            Parece que los ganglios simpáticos también utilizan la sustancia P como neurotransmisor en sinapsis correspondientes a fibras de origen sensorial ya que la sección de las fibras nerviosas preganglionares da lugar a la pérdida de gran contenido de sustancia P ganglionar, que está localizada en los terminales nerviosos. El péptido se libera mediante un mecanismo dependiente de calcio, en un medio con niveles despolarizantes de potasio, cuando el ganglio es perfundido.
            Debido al efecto despolarizante que ofrece la sustancia P en las células ganglionares a dosis bajas, se ha sugerido que es la responsable de los potenciales postsinápticos excitadores lentos no colinérgicos (PEPS) que tienen lugar cuando se estimulan las fibras preganglionares. Los potenciales lentos de las raíces ventrales que ocurren en la médula espinal tienen una evolución similar a los anteriores, y ambos son bloqueados selectivamente, junto con la acción de la misma sustancia P, por un antagonista de esta sustancia.
            Probablemente la inactivación de la sustancia P liberada como neurotransmisor ocurra por medio de la metaloendopeptidasa neutra unida a la membrana, que ejerce una acción selectiva sobre la sustancia P y muestra una distribución subcelular paralela a la de la sustancia P y de sus receptores. Por tanto, la sustancia P parece ejercer una función de neurotransmisor excitador sensorial primario en la médula espinal y en los ganglios simpáticos.
            Parece que también actúa la sustancia P como neurotransmisor del SNC y del sistema nervioso periférico (SNP): en el iris, la piel y la vía nigroestriatal, donde se ha detectado la concentración más alta y se libera a partir de estímulos despolarizantes en cortes de esta sustancia negra. Esta liberación desaparece por la acción sensible del GABA a la picrotoxina, esto indica un control presináptico por medio de los receptores GABAérgicos.

    Antagonistas y Agonistas
        Se han planteado antagonistas como [ D-Arg. 1 D-Pro,2 D-Trip, 7,9 Leu11]. La capsaicina, que se encuentra en el aji (las guindillas), es una neurotoxina específica que destruye unas neuronas sensoriales primarias bien definidas que transmiten los impulsos dolorosos, pero en este caso, la acción no va sólo dirigida a las neuronas que contienen la sustancia P sino que se da una deplección de la sustancia P de los ganglios simpáticos y de la médula espinal, a la vez que bloquea los potenciales postsinápticos lentos de estos dos sistemas. La capsaicina provoca una depleción de la sustancia P de los ganglios simpáticos y de la médula espinal y al mismo tiempo bloquea los potenciales postsinápticos lentos de estos dos sistemas, existen pruebas de la evidente interacción de las neuronas que contienen sustancia P con los sistemas dopaminérgicos, se ha demostrado la coexistencia de esta con la TRH.
        Puesto que no se han demostrado transportes de membrana efectivos para estos compuestos, su forma de inactivación (cuando se libera como neurotransmisor) parece tener lugar a través de la acción poco habitual de las peptidasas activas, posiblemente por la acción de una Metaloendopeptidasa neutra unida a la membrana, la oferta de péptidos para su liberación como neurotransmisores, depende de  los almacenamientos adecuados de sus proteínas precursoras.

    Sustancia P en mecanismos del dolor

        Al lesionarse los tejidos, se descargan enzimas proteolíticas, que actúan a nivel local sobre las proteínas tisulares para librar sustancias que excitan a nociceptores periféricos, la estimulación directa de los nociceptores hace que se descarguen sustancias que incrementan la percepción del dolor, la sustancia P es el mejor estudiado de estos nociceptores, se descarga desde las terminales nerviosas de las fibras C en la piel durante la estimulación nerviosa periférica. Produce eritema al dilatar los vasos cutáneos, y edema por descarga de histamina. En animales la sustancia P excita a neuronas nociceptivas del ganglio de la raíz dorsal y del asta dorsal, si las fibras que funcionan por medio de la sustancia P son destruidas produce analgesia.
        Antes se pensaba, por su similar distribución, que la sustancia P y la dopamina coexistían en los terminales dopaminérgicos de la corteza prefrontal. Pero por medio de estudios se ha demostrado que esto no es así, la pérdida de uno de ellos no va unida a la del otro; no obstante, hay pruebas de la interacción de las neuronas que contienen sustancia P con los sistemas dopaminérgicos.
            También coexiste la serotonina con la sustancia P en los núcleos del rafe del tronco encefálico. Se ha demostrado que ambas coexisten con la hormona liberadora de tirotropina (TRH). La deplección de estas tres sustancias tienen lugar cuando se destruyen las neuronas del rafe con la neurotoxina 5,7-dihidroxitriptamina.
            Por medio de estudios de ligandos y de bioanálisis se han detectado receptores específicos para la sustancia P. Se sabe que las acciones mediadas por la sustancia P son relativamente lentas y persistentes y se desencadenan frecuentemente por concentraciones muy bajas del péptido, lo que indica la existencia de un lugar receptor de alta afinidad. La interacción del receptor con esta sustancia trae consigo alteraciones del recambio del fosfatidil inositol y movilización del calcio celular, pero parece que no está mediada por nucleótidos cíclicos.
            Por medio de estudio de unión con radioligandos se ha comprobado que la sustancia P se sintetiza en el cuerpo neuronal y se transporta hasta los terminales nerviosos para su liberación en forma granular.
            La sustancia P está relacionada con los mecanismos dolorosos, ya que está presente en las fibras C, que son unos aferentes primarios relacionados con la neurotransmisión del dolor. Se ha comprobado que si se inyectan antagonistas de la sustancia P en la médula espinal sobreviene una acción analgésica, además ésta también reduce el tiempo de acción frente a los estímulos dolorosos y da lugar a otras respuestas de comportamiento. Por lo tanto, la sustancia P media la recepción del dolor.
            Por otro lado, los analgésicos opiáceos morfina y las endorfinas inhiben la liberación de la sustancia P en el núcleo trigeminal, que transmite la información dolorosa, por lo tanto parece que hay alguna relación entre la sustancia P y los neurotransmisores opioides endógenos implicados en los procesos de analgesia del SNC.

    Encefalinas y endorfinas
    via     Las encefalinas y endorfinas son péptidos opioides endógenos que se encuentran en una variedad de lugares en el cerebro (sistema límbico), también son producidos por la glándula pituitaria y liberados como hormonas.  Están involucradas en la reducción del dolor, aumentan la secreción ácido gástrica, relajan la musculatura del estómago e íleón, bloquean la secreción exocrina pancreática de insulina y glucagón,  inhiben la somatostatina y estimulan liberación de dopamina.
        Las encefalinas reducen la acumulación de cAMP producido por células de neuroblastoma, su acción tiene una vida media muy corta (analgésico débil) y se caracterizan por requerir para la unión a los receptores de la participación de iones de sodio.
        Las endorfinas han sido aisladas de hipotálamo en tres formas conocidas como a, b y g, de las cuales la b-endorfina es la más potente.
        El sistema opioide endógeno consta de tres familias diferentes de péptidos opioides endógenos: endorfinas, encefalinas y dinorfinas; y tres receptores opioides de clase mayor: m, d y k.   Las encefalinas muestran alta afinidad a los sitios de unión d, aunque  B-encefalina se une con igual afinidad a receptores m y d, y las dinorfinas a receptores tipo k.  Esta línea de moléculas se caracteriza por tener una flexibilidad natural permitiéndoles adoptar muchas conformaciones, asi los opioides naturales se pueden unir a más de un subtipo de receptor.  Es amplia la literatura que indica que incrementando las coacciones estructurales de éstas moléculas por incorporación obligada de aminoácidos o estructuras cíclicas pueden disminuir ésta flexibilidad y ampliamente mejorar la selectividad y potencia.

        Sitios de unión a receptores opioides están presentes en la sustancia gelatinosa de la espina dorsal, sitios pre y postsinápticos a terminales aferentes primarios.
        Todos los péptidos opioides son derivados a partir de tres precursores: proopiomelanocortina (POMC), proencefalina y proendorfina. POMC es precursor para b-endorfina, el precursor proencefalina contiene seis copias de Met-encefalina y una copia de Leu-encefalina y genera los opioides dinorfina, b-neoendorfina y dinorfina B. Casi todos los precursores tienen la misma longitud, y la secuencia de los péptidos activos biológicamente son confinados casi exclusivamente al grupo C-terminal de los precursores.  La región N-terminal de cada precursor es rico en residuos de cisteína y la distribución de estos residuos es similar en cada caso, indicando que la formación de puentes de disulfido pueden ser escenciales para la estabilización de la proteína en conformaciones requeridas para un correcto procesamiento.

    Estructura de Algunos Peptidos Opioides

    b-endorfina
    Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn
    -Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu.

    Met-encefalina
    Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

    Leu-encefalina
    Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu

    Comparación estructural de los genes de precursores opioides

    Cap              ATG                     ACTH  LPH               TERM     5’                    3’
    Pro-opiomelanocortina (POMC)

    Cap             ATG                      L-en           M-en                       5’                   3’
    Proencefalina

        Los genes que codifican para los precursores son muy similares, lo que puede indicar que tienen  una vía evolutiva en común.  El gen de POMC se encuentra en el cromosoma 2 y el gen de proencefalina en el cromosoma 12.  Los exones del extremo 3’ de los genes opioides contienen regiones homólogas intrasecuencia.  En POMC hay tres regiones nucleotídicas repetidas, enproencefalina hay siete regiones que codifican para los motivos activos de las encefalinas.  Los niveles de péptidos opioides en tejido pueden ser alterados por una variedad de sustancias sintetizadas de forma natural.  Estudios en ratón indican que la distribución mRNA de POMC y proencefalina en cerebro no es  igual, es el caso del hallazgo de niveles elevados de proencefalina transcritos pero no mRNA de POMC en el cerebelo.
        Los péptidos opioides empiezan a ser activados sólo después de que sean clivados fuera de sus moléculas precursoras.  Modificaciones tales como glicosilación, fosforilación, amidación o acetilación, ocurre en orden para activar estos péptidos.  Estos procesos usualmente suceden en un orden definido como las proteínas y los péptidos se mueven a través de compartimientos en la vía de secreción.
        La mayoría de los dominios de los péptidos opioides en los precursores son flanqueados por pares de residuos de aminoácidos básicos (cada Lys-Arg, Lys-Lys o Arg-Arg), sugeriendo que las enzimas están involucradas en la reacción de clivaje.  Una enzima carboxipeptidas remueve el C-terminal del aminoácido básico para producir el péptido bioactivo.  Amidación C-terminal ha sido observada en la formación del octapéptido Met-encefalina a partir de proencefalina.  Los aminoácidos C-terminal de péptidos que soportaron amidación continúan con la transferencia de un grupo amino a partir de un residuo de glicina en los precursores y es clivado a partir del péptido durante la reacción de amidación.  En el procesamiento de POMC se han encontrado otras modificaciones como acetilación, sulfatación y metilación.
        La b-endorfina está formada por los 31 aminoácidos del extremo C-terminal de la B-LPH (b-lipotropina).  Las endorfinas a y g son modificaciones de b, de la cual son eliminados los aminoácidos 15 y 14 respectivamente del extremo C-terminal.  En hipotálamo son acetilados lo que los hace inactivos mientras que en sistema nervioso no son modificados.  Pueden intervenir en el control endógeno del dolor.  La secuencia de la encefalina no esta precedida por aminoácidos dibásicos y se presume que no es escendida ni expresada.
        Los péptidos opioides pueden llevar a cabo sus efectos a través de las acciones presinápticas sobre la liberación de los neurotramisores.  Las encefalinas y endorfinas, ejercen una acción análgésica de cientos de vesces más potente que la morfina.  La analgesia por medio de la acupuntura parece ser mediada por estas sustancias.  Las endorfinas también son capaces de suprimir la secreción de FSH y LH.
        Algunos de los efectos del estrés sobre la función inmune parece ser mediada por péptidos opioides: shock el cual aumenta la concentración de los péptidos opioides en sistema nerviosos central, sangre y dentro de las células inmunocompetentes.  La modulación de la actividad de las células inmunocompetentes es llevada fuera por péptidos opioides presentes en este tejido, estos péptidos son expuestos a hidrólisis por tres grupos de enzimas. Peptidasas plasma solubles, peptidasas presentes en la membrana de células inmunocompetentes y peptidasas liberadas por células inmunocompetentes.  La presencia de éstas enzimas causa una rápida hidrólisis de los péptidos opioides, cuya vida media en plasma humano es aproximadamente de cinco minutos para encefalinas y cuarenta minutos para las endorfinas.
            Este nuevo campo del conocimiento neurofisiológico se origina indirectamente en las investigaciones de las hormonas hipofisarias e hipotalámicas y, más específicamente, en el estudio de los opiáceos y de su adicción. Luego del descubrimiento de receptores celulares en el cerebro del ratón, se demostraba que la acción analgésica del opio y sus derivados dependía de una interacción específica entre estas sustancias y receptores dentro del SNC. Poco más tarde se descubrían sustancias cerebrales con propiedades morfínicas. Se propuso el término de endorfinas que poco más tarde se identificaban como dos pentapéptidos extraídos del cerebro del cerdo, met y leu encefalinas.
            Si bien su orígen es aún desconocido, se conoce que no provienen de la hipófisis ya que la hipofisectomía no disminuye su cantidad en el cerebro. Otras sustancias de estructura más compleja han sido ya descubiertas, de orígen hipotalámico e hipofisario, que tienen actividad opiácea, beta y gama lipotropinas, y están constituídas por cadenas de aminoácidos.
            Las funciones generales de las endorfinas son aún hipotéticas. Podrían actuar como moduladores en la neurotransmisión hormonal, en la medida que son liberadores potentes de la hormona de crecimiento y prolactina, efectos causados, quizás, a través de la dopamina. Sus efectos catatonígenos son discutidos, no así sus efectos euforizantes y analgésicos, existen cantidades apreciables de encefalinas en zonas relacionadas con el dolor, en estructuras límbicas y en el hipotálamo. Endorfinas han sido individualizadas en el LCR y su presencia en cantidades elevadas en algunos pacientes maníacos y esquizofrénicos ha sido comentada por algunos autores. Sus efectos sobre ciertos cuadros psicóticos es aún controvertida, así como el papel que jugarían en la analgesia producida por acupuntura. Se supone que los síntomas de abstinencia presentados por morfín-adictos puede deberse a una deficiencia endógena de endorfina, producida por la exposición a altas concentraciones de heroína. Con todo, una mejoría notable, si bien transitoria, fue observada luego de la administración a seis pacientes deprimidos y esquizofrénicos de dosis máximas de 3 a 9 mg de beta endorfina, luego de un período de tres días. Actualmente, se supone que explicarían los efectos placebo observados en ciertas condiciones dolorosas. Se ha informado también el haber identificado leucina encefalina en el dialisado de pacientes esquizofrénicos mejorados con hemodiálisis. Las endorfinas han sido utilizadas también en experimentos comportamentales en relación al aprendizaje y la memoria. Asimismo, una endorfina modificada, DT y E, que había perdido sus propiedades analgésicas, fue individualizada como teniendo propiedades antipsicóticas y antidopamínicas. Si se confirmara la hipótesis que sostiene que los síntomas esquizofrénicos se deberían a una alteración en el balance de endorfinas, toda la psicopatología entraría dentro de la órbita, de enfermedades metabólicas o endócrinas, modificable de manera similar a la diabetes o al mixedema.

        En estudios realizados se produjeron anticuerpos dirigidos hacia porciones preestablecidas de secuencias de aminoácidos de receptores opioides delta, mu y kappa; y los utilizaron en combinación con anticuerpos contra una variedad de neurotransmisores en estudios de inmunofluorescencia multicolor visualizados por microscopía confocal, observando varios hallazgos que merecen ser citados:

    1. El receptor opioide delta clonado parece distribuirse primordialmente en los axones y por lo tanto su función es primordialmente a nivel presináptico.
    2. Los receptores opioides mu y kappa clonados se hallan asociados a la membrana plasmática neuronal en las dendritas y cuerpos celulares y por lo tanto desempeñan una función postsináptica. Aunque en ciertas poblaciones discretas de neuronas, los receptores opioides mu y kappa parecen distribuirse en los axones.
    3. El contenido de encefalinas de la terminal se ha encontrado muchas veces muy próximamente (aunque no necesariamente sinápticamente ligados) a las membranas que contienen a los receptores opioides mu o delta; mientras las terminales que contienen dinorfinas se encuentran muchas veces en la proximidad de los receptores opioides kappa.

        Finalmente, los mismos investigadores observaron una pérdida de la unión entre los receptores opioides y sus ligandos endógenos en algunas regiones del cerebro. De cualquier manera, esta pérdida de relación, caracterizada en regiones complementarias del receptor y del ligando, sugiere los principios básicos de una organización de neurotransmisión no sináptica a larga distancia.

    Somatostatina
        La somatostatina está compuesta por varios péptidos, se detectó por primera vez en el hipotálamo y controla la liberación de las hormonas hipofisarias. La somatostatina está formada por 14 residuos de aminoácido en forma de anillo que se une por un puente disulfuro formado entre dos residuos de cisteína.
        Posteriormente, se ha encontrado en otras zonas donde actúan como neurotransmisor y neuromodulador. Ejerce una acción inhibidora sobre la liberación de la hormona del crecimiento a partir de la hipófisis anterior y sobre otros péptidos funcionalmente activos, insulina, tirotropina, hormona paratiroidea y hormonas gastrointestinales.
         La somatostatina es un péptido cíclico con peso molecular de 11500 daltons que forma parte de un grupo de péptidos encontrados en el hipotálamo y ejercen su acción en la hipófisis controlando la liberación hormonal; pero luego se hallo fuera de este en páncreas, tiroides, amígdalas, sistema límbico, corteza cerebral hipocámpica, neocortex y placenta; en donde lleva acabo funciones de neurotrasmisor y neuromodulador.

    Síntesis de la somatostatina
        Se cree que la proteína precursora de la somatostatina es la prosomatostatina, una proteína de gran tamaño, aunque también es probable que lo sea la pre-prosomatostatina. Ésta es hidrolizada proteolíticamente y procesada para dar origen a la somatostatina, y otros péptidos activos.
        Se han aislado dos forma de somatostatina que extienden el terminal aminoácido hasta 28 ó 25 residuos aminoácidos y que poseen una actividad biológica mayor que la 14-somatostatina a la hora de inhibir la secreción de hormona de crecimiento.
        Existe un precursor la presomatostatina que por hidrólisis proteolítica da origen a la somatostatina de la cual se han aislado dos formas de 14 (SS-14) y 28 (SS-28) aminoácidos. La velocidad de transcripción del gen de la prosomatostatina es aumentada por el cAMP, primero se procesa la prohormona como un péptido de 28 aminoácidos y finalmente como una molécula con peso molecular de 1640 Daltons de 14 aminoácidos. La forma SS-28 contiene en su mitad C-terminal la secuencia completa de aminoácidos de la forma SS-14, esta última es más potente que la forma SS-28 como inhibidor de la secreción ácida gástrica estimulada por la pentagastrina.  La vida media de la forma SS-14 en sangre es de dos minutos y de SS-28 es de seis minutos.

    NH2-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Try-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH
    Somatostatina 14

    NH2-Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Tryp-
    Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH
    Somatostatina 28

        La somatostatina inhibe la secreción de distintas células, como en el caso de la inhibición de la secreción de saliva, la secreción de hormonas gastrointestinales como: gastrina, secretina, insulina, glucagón, enzimas pancreáticas (pepsina) y reduce el flujo sanguíneo esplénico.

    Distribución de la somatostatina
        Aunque la somatostatina fuese detectada en el hipotálamo por primera vez y es donde existe en concentraciones más altas, se sabe que el 90% se encuentra en otras zonas. Gracias a estudios inmunohistoquímicos, de radioinmunoensayo y biológicos se ha localizado en los cuerpos celulares del complejo amigdalino, área periventricular anterior, zona incierta del área interpeduncular, sistema límbico, neocórtex, corteza cerebral hipocámpica y en los ganglios de la raíz dorsal.
        Además los terminales nerviosos que reaccionan ante la somatostatina se localizan en muchas otras áreas. Fuera del sistema nervioso se localiza en el páncreas, tracto gastrointestinal, retina, glándulas tiroides y en las células A o D de los islotes de Langerhans. Parece que coexiste con la b-endorfina en las células D.

    La somatostatina como neurotransmisor
        Parece ser que la somatostatina actúa como neurotransmisor aferente primario en la médula espinal ya que se encuentra en los terminales nerviosos de la sustancia gelatinosa y en las neuronas pequeñas de los ganglios del asta dorsal. El gran aporte de esta en sistema nervioso central es recuperable en sinaptosomas y en vesículas sinápticas.  Las catecolaminas y la acetilcolina influyen en su liberación, bajas dosis de dopamina y elevados niveles de noradrenalina la liberan.  La neurotensina y el GABA también llevan a cabo un control sobre su liberación.
        Además de su función como inhibidor de la hormona de crecimiento, tiene un importante efecto central sobre el comportamiento que sugiere una acción depresiva. Prolonga los efectos sedantes e hipotérmicos de los barbitúricos, reduce la actividad motora e inhibe la frecuencia de descarga de muchas neuronas en diferentes regiones del cerebro.
        Si es administrada periféricamente, elimina la secreción de ácido y de pepsina del estómago, así como el vaciamiento gástrico. También inhibe la liberación de todas las hormonas gastrointestinales conocidas.
        En cuanto a las interacciones con otros neurotransmisores, se ha comprobado en estudios in vivo parece que las catecolaminas y la acetilcolina influyen en la liberación de la somatostatina y ejercen algún tipo de control sobre ella. Por ejemplo, bajas dosis de dopamina y elevadas de noradrenalina liberan somatostatina en la eminencia media. Por otro lado, si se administra dopamina, noradrenalina o acetilcolina, pero no serotonina, se aumenta el nivel en sangre hipofisaria de somatostatina. También la neurotensina y el GABA pueden ejercer un control sobre su liberación.

    Hormona liberadora de tirotropina (TRH)
        Las hormonas tiroideas son los únicos compuestos que contienen yodo con actividad biológica. Poseen dos funciones principalmente. En animales y seres humanos en desarrollo, éstos compuestos son determinantes esenciales para el desarrollo normal, especialmente para el sistema nervioso central (SNC), pero además, en adultos, las hormonas tiroideas ejercen un papel en la conservación de la homeostasis metabólica, al afectar la función de casi todos los sistemas. Para llevar a cabo éstas funciones, hay grandes reservas de hormona preformada dentro del tiroides.
        El metabolismo de las hormonas tiroides se lleva a cabo, principalmente en el hígado, aunque también existe metabolismo local en algunos tejidos diana, como el cerebro. Las concentraciones séricas de dichas hormonas son reguladas por medio de la hormona hipofisiaria, tirotropina, mediante un sistema clásico de retroalimentación negativa. Los principales efectos de la hormona tiroidea están mediados por la unión a receptores de hormona tiroidea nuclear, así como por la regulación de la transcripción de genes específicos. A éste respecto, las hormonas tiroideas comparten un mecanismo de acción con las hormonas esteroides, vitamina D, y retinoles, cuyos receptores conforman una superfamilia de receptores nucleares.

    Acción y síntesis de hormonas tiroideas
       Las hormonas tiroideas se sintetizan y almacena como residuos de aminoácidos de tiroglobulina, proteína que constituye la mayor parte del coloide folicular del tiroides. En concreto, esta glándula es singular porque almacena grandes cantidades de hormona potencial de ésta manera, y la tiroglobulina extracelular puede constituir una porción grande de la masa de la glándula. La tiroglobulina es una glucoproteína formada de dos subunidades parece ser idénticas. La clonación molecular ha permitido saber que la tiroglobulina pertenece a una superfamilia de serina hidrolasas, incluso acetilcolinesterasa.
        Los principales pasos en la síntesis, el almacenamiento, la liberación e interconversión de hormonas tiroideas son:

    1.  Captación del ion yoduro por la glándula.
    2.  Oxidación del yoduro y yodación de grupos tirosil de la tiroglobulina.
    3.  Acoplamiento de residuos de yodotirosina mediante enlace éter para generar las yodotironinas.
    4.  Proteólisis de la tiroglobulina y liberación de tiroxian y triyodotironina hacia la sangre.
    5.  Conversión de tiroxina en triyodotironina en tejidos periféricos.

        La TRH  fue la primera hormona hipotalámica en ser descubierta, libera tirotropina y prolactina a nivel de la glándula hipofisiaria anterior, estimula la descarga de hormona estimulante de tiroides (TSH) desde la hipófisis y esta última a su vez, incita la descarga de T1 (tiroxina) y T3 (troyodotironina),  se identificó y se aisló inicialmente en el hipotálamo, tiene una estructura tripeptídica. Es sintetizada en  las neuronas hipotálamicas (región basal medial) y liberadas al sistema porta hipotálamo-hipofisiario, es transportada a través de este sistema a la hipófisis anterior, donde actúa sobre las células hipofisiarias locales, provocando la liberación de hormonas tróficas al torrente sanguíneo. Este péptido, estimula también a las células hipofisiarias que descargan dopamina y somatostatina. Estructura
    Pyro-Glu-His-Pro-NH2

    Distribución
        En cuanto a la distribución de ese péptido, se presentan contradicciones, así, por ejemplo, según Brandford (1988), plantea que aproximadamente el 70% de la TRH reside en el hipotálamo, mientras que Adams (1999), especifica que más de la mitad de la TRH se encuentra fuera del hipotálamo, o sea, en núcleos del rafe del tallo cerebral, el haz solitario y células de las astas anterior y lateral de la médula espinal, lo cual sugiere que la TRH puede funcionar como un regulador central del sistema nervioso vegetativo.
        Se han detectado terminales nerviosos que contienen TRH en la corteza cerebral y en los núcleos  del tronco encefálico de diversos nervios craneales importantes, entre los que se hallan el facial, el trigémino y el hipogloso. La retina parece contener también TRH, esta TRH extrahipotalámica se origina en esas regiones.
        En laboratorio se ha comprobado que la respuesta inmediata sobre el metabolismo de las hormonas tiroideas cuando se administra esta hormona, es un incremento en la secreción, que se presenta a los pocos minutos. Cuando se une esta hormona con su receptor de membrana plasmática, hay un incremento en la vascularidad de la glándula, hipertrofia de las células tiroideas e hiperplasia de las mismas.
        El receptor de la hormona estimulante del tiroides pertenece a la familia de receptores acoplados a la proteína G y es similar, estructuralmente, a la hormona luteizante (LH) y a la folículoestimulante (FSH), ya que comparten secuencias de aminoácidos y poseen dominios extracelulares grandes que participan en la unión de la hormona.
        Cuando la hormona estimulante del tiroides se une al receptor, se estimula la adenil ciclasa y aumentan las concentraciones de AMPc en las células. Si hay una concentración mayor que la necesaria para estimular la formación de AMPc, la hormona provoca la activación de la fosfolipasa C, resultando en la hidrólisis de polifosfatidil-inositoles, incremento de calcio citoplasmático y activación de la protein-quinasa C. Ambas vías de emisión de señales, la adenil ciclasa y la fosfolipasa C, parecen mediar los efectos de la hormona estimulante del tiroides sobre el funcionamiento tiroideo en los humanos.

    TRH como neurotransmisor
        El  péptido TRH puede actuar como neurotransmisor o neuromodulador en el sistema nervioso. Presenta un elevado contenido y su liberación es dependiente de Ca+2 a partir de los sinaptosomas hipotalámicos,  estas dos condiciones pueden ser moduladas por bajos niveles de dopamina y de serotonina.
        La TRH provoca la liberación de hormona estimulante del tiroides, que se forma a partir de las glándulas secretoras, y estimula la síntesis de las subunidades a y b. Hay sustancias que inhiben, a dosis farmacológicas, la secreción de hormona estimulante del tiroides; algunas de ellas son la somatostatina, la dopamina y los glucocorticoides.
        La TRH es un tripéptido que se sintetiza en el hipotálamo y se libera hacia la circulación porta-hipofisaria, donde entra en contacto con receptores para la hormona liberadora de tirotropina sobre los tirotropos. Esta unión con el receptor, que está acoplado a la proteína G, desencadena la estimulación de la hidrólisis de los polifosfatidil-inositoles y activan la protein-quinasa C. Por último, la hormona liberadora de tirotropina estimula la síntesis de hormona estimulante del tiroides y la liberación de la misma a través del tirotropo.
        La TRH se ha localizado en el sistema nervioso central (SNC), en la corteza cerebral, estructura circunventriculares, neurohipófisis, epífisis y médula espinal, también en terminaciones nerviosas, por esto se ha propuesto que actúa como neurotransmisor o neuromodulador. En experimentos se ha comprobado que la administración de esta hormona provoca efectos sobre la conducta, la termorregulación, el tono del sistema nervioso autónomo y la función cardiovascular, mediados por el SNC. También se ha localizado en islotes pancreáticos y en zonas del tubo digestivo, sin que se conozca su función fisiológica.

    Agonistas y antagonistas
        Las peptidasas parecen constituir el principal método de inactivación, se ha implicado a una piroglutamil peptidasa que ataca a las peptidilamidas.
        La potencia neuroactiva de la TRH se refleja en sus numerosas acciones centrales, las mayor parte de las cuales involucran un incremento del despertamiento. La TRH estimula la actividad locomotriz, reduce la ingesta de alimentos y antagoniza las acciones de los fármacos depresivos. Algunos investigadores han propuesto que la TRH puede estar involucrada en los mecanismos nerviosos relacionados con el despertamiento, favorece el acicalamiento, la alerta y el comportamiento de crianza en los animales.

    Acciones de las hormonas tiroideas
        El mecanismo bioquímico por medio del cual estas hormonas ejercen sus efectos se propone que es el siguiente: la triyodotironina regula la transcripción de genes, uniéndose a receptores nucleares de alta afinidad, que se unen a una secuencia de ADN específica para sintetizar las proteínas. Por lo general, un receptor sin hormona está unido al elemento de reacción del tiroides en estado basal, ésto reprime la transcripción de genes, aunque hay casos de activación. La unión por medio de triyodotironina puede activar la transcripción de genes por la liberación de tal represión. Los receptores relacionados con la hormona también pueden tener efectos de activación o represión directo. La tiroxina también se une a los receptores pero con una afinidad menor.

    Crecimiento y desarrollo
        La mayor parte de sus efectos se producen por medio de la transcripción de ADN, y en la síntesis de la proteína. El ejemplo más notorio está en el renacuajo, que se transforma en rana por medio de la hormona tiroidea.
        Esta hormona es crítica para el desarrollo cerebral; en el momento de la neurogénesis es cuando aparecen los receptores funcionales, unidos a la cromatina, para la hormona tiroidea. Si hay deficiencia de esta hormona durante este periodo de neurogénesis activa (hasta 6 meses después del parto) aparecerá un retraso metal irreversible (cretinismo) y se acompaña de alteraciones morfológicas del cerebro diversas, debidas a anormalidades en la migración neuronal, alteraciones en las proyecciones axónicas y reducción de la sinaptogénesis.
        La proteína básica de la mielina es producto de un gen regulado por la hormona tiroidea durante el desarrollo; si hay una expresión reducida de esta proteína aparece una mielinización defectuosa del cerebro hipotiroideo. Por otro lado, se sabe que la hormona tiroidea regula la expresión de otros genes menores específicos para el cerebro.
        A parte del cerebro, las hormonas tiroideas influyen en otros tejidos como puede observarse en los individuos que padecen cretinismo. El cretinismo se puede clasificar en endémico o esporádico. El primero se observa en regiones donde hay bocio endémico y suele estar provocado por la deficiencia de yodo, aunque la existencia de bocio no está predeterminada. El esporádico está causado por el desarrollo anormal del tiroides que resulta en una secreción hormonal defectuosa que provoca bocio.
        Esta enfermedad se puede detectar en el momento del nacimiento, pero se suele detectar unos meses más tarde. Sin tratamiento provocará la cascada de síntomas: enanismo, retraso mental que se manifiesta con inactividad, impasibilidad y apatía. La cara está como hinchada e inexpresiva, la lengua suele ser grande y puede mostrar protrusión por los labios engrosados de la boca semiabierta. La piel puede tener un color amarillento. La frecuencia cardiaca es baja, así como la temperatura corporal. El apetito también se ve alterado observándose una alimentación lenta que, en muchas ocasiones, se ve interrumpida por sofocación. El estreñimiento es frecuente, y pueden darse casos de hernia umbilical.

    Acción calorígena
        En animales homeotérmicos, la hormona tiroidea provoca un incremento en el consumo de oxígeno que afecta a casi todos los tejidos periféricos siendo notorio en el caso del corazón, músculo esquelético, hígado y riñones. En concreto, entre el 30% y 40% del incremento del consumo de oxígeno puede atribuirse a la estimulación de la contractibilidad cardiaca. No obstante, existen varios órganos, entre ellos el cerebro, las gónadas y el bazo, que no muestran respuesta a éstos efectos calorígenos de la hormona tiroidea.

    Efectos cardiovasculares
        La hormona tiroidea también ejerce su acción sobre la función cardiaca ya sea directa o indirectamente, siendo especialmente notorio en casos de disfunción tiroidea. En casos de hipertiroidismo, las consecuencias clínicas características son la taquicardia, incremento del volumen sistólico, aumento del índice cardiaco, hipertrofia cardiaca, decremento de la resistencia vascular periférica así como un aumento de la presión del pulso. En el hipotiroidismo, se observa taquicardia, índice cardiaco disminuido, derrame pericárdico, incremento de la resistencia vascular periférica, disminución de la presión del pulso, y aumento de la presión arterial media.

    Efectos metabólicos
        Las hormonas tiroideas estimulan el metabolismo del colesterol hacia ácidos biliares, incrementando la unión específica de lipoproteínas de baja densidad (LDL) por las células hepáticas. Se ha observado que en casos de hipotiroidismo, se produce un decremento de la concentración de receptores hepáticos para LDL, por lo que la determinación del número de estos receptores es un gran determinante de la concentración plasmática de colesterol.
        Las hormonas tiroideas aumentan las respuestas lipolíticas de las células adiposas de otras hormonas, así en casos de hipertiroidismo se pueden observar concentraciones plasmáticas altas de ácidos grasos libres. No obstante, éstas hormonas no incrementan de forma directa la acumulación de AMPc, aunque sí pueden regular la capacidad de otras hormonas para aumentar la acumulación de nucleótido cíclico mediante disminución de la actividad de la fosfodiesterasa microsómica que hidroliza el AMPc. Así mismo, parece ser que las hormonas tiroideas actúan para conservar el acoplamiento normal del receptor b-adrenérgico a la subunidad catalítica de la adenilil ciclasa en células adiposas.
        La tirotoxicosis es un estado de resistencia a la insulina en el que los defectos posreceptor tanto en el hígado como en los tejidos periféricos producidos como consecuencia de un agotamiento de las reservas de glucógeno y un incremento de la glucogénesis, van a dar como resultado una insensibilidad a la insulina así como un aumento en la absorción de glucosa a partir del intestino, sobreviniendo incrementos compensatorios de la secreción de insulina para conservar la euglucemia. Todo esto puede originar un desenmascaramiento de diabetes clínica en pacientes que no han sido diagnosticados con anterioridad así como un aumento de los requerimientos de insulina en pacientes que ya la reciben. En casos de hipotiroidismo, se observa un decremento en la absorción de glucosa a partir del intestino así como una disminución de la secreción de insulina; así mismo la captación periférica de glucosa también se ve afectada mostrándose más lenta, excepto en el cerebro. Los requerimientos de insulina se hallan disminuidos en hipotiroideos con diabetes.

    Hormona liberadora de gonadotropina (LHRH).
        Las hormonas peptídicas producidas en la parte anterior de la hipófisis (hipófisis anterior) son esenciales para la regulación del crecimiento, la reproducción y el metabolismo intermediario. Su síntesis y secreción dependen de hormonas de origen hipotalámico, de hormonas de las glándulas endocrinas periféricas, del efecto de enfermedades y de muchos fármacos. Las interrelaciones entre la hipófisis y las glándulas endocrinas periféricas son un buen ejemplo de la regulación por retroalimentación (retroacción). Una comprensión de esas interacciones ha sido útil en el diagnóstico y el tratamiento de trastornos endocrinos, así como para evaluar algunos de los efectos adversos de fármacos que afectan al sistema endocrino. Además, al reconocerse las estructuras de las hormonas de la hipófisis anterior, y con la creación de técnicas modernas para la síntesis de péptidos y la producción de proteínas recombinantes, las hormonas peptídicas y proteínicas de esta parte de la hipófisis y el hipotálamo se han convertido en importantes agentes de diagnóstico y tratamiento.
        En los vertebrados se reconocen 10 hormonas de la porción anterior de la hipófisis. Según sus características estructurales, son sustancias que pueden clasificarse en tres grupos (ver cuadro). La del crecimiento y la prolactina pertenecen a la familia de las hormonas somatotrópicas. La familia de hormonas glucoproteínicas comprende la hormona estimulante del tiroides, la luteinizante y la estimulante del folículo (foliculostimulante). La corticotropina, las dos hormonas estimulantes de melanocitos y las dos lipotropinas, forman una familia derivada de la hormona propiomelanocortina. Además, dos hormonas polipeptídicas sintetizadas por la placenta, el lactógeno placentario y la gonadotropina coriónica, son miembros de las familias de hormonas somatotrópicas y glucoproteínicas, respectivamente. Salvo las dos hormonas estimulantes de los melanocitos y las dos lipotropinas, en seres humanos se ha demostrado la importancia de las otras seis hormonas anterohipofisarias y los dos homólogos placentarios. Sin embargo, aún no puede negarse la posible importancia de las otras cuatro, ni la probable existencia de otras hormonas de la parte anterior de la hipófisis.
        La síntesis y liberación de las hormonas anterohipofisarias dependen en gran medida del sistema nervioso central. El control hipotalámico de la función de la parte anterior de la hipófisis lo ejerce un grupo de hormonas llamadas hormonas o factores liberadores. Estas sustancias se originan en la región de la eminencia media y alcanzan la hipófisis por medio del sistema porta hipotalámico-adeno-hipofisario. En la actualidad se reconocen seis hormonas hipotalámicas con efectos bien definidos sobre la porción anterior de la hipófisis: hormona liberadora de hormona del crecimiento, somatostatina, hormona liberadora de gonadotropina, hormona liberadora de tirotropina, hormona liberadora de corticotropina, y dopamina.

    Hormona liberadora de gonadotropina
        Las hormonas hipofisarias llamadas hormona luteinizante (lutropina, LH) y hormona estimulante del folículo (felitropina, FSH), así como la hormona placentaria relacionada, gonadotropina coriónica (coriogonadotropina, CG), se denominan genéricamente hormonas gonadotrópicas, debido a sus efectos en las células gonadales. Esas tres hormonas muestran relación estructural entre sí y con la hormona estimulante del tiroides (TSH). Debido a sus composiciones similares y a su naturaleza glucoproteínica, la LH, la FSH, la CG y la TSH suelen denominarse hormonas glucoproteínicas. La hormona luteinizante  controla la función sexual en hombres y mujeres. La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH o LHRH) se encarga de regular la síntesis y secreción de FSH y LH. La GNRH endógena madura es un péptido de 10 aminoácidos.

    Secreción
        En ambos sexos, la LH y la FSH son sintetizadas y secretadas por las células gonadótropas en la parte anterior de la hipófisis. La CG se produce sólo en primates y caballos, y se sintetiza en células del sinciciotrofoblasto de la placenta. La subunidad a, LHb y FSHb están codificadas cada una por un gen único. En contraste, hay al menos siete genes que codifican la CGb (hCGb) o genes parecidos a los que codifican la hCGb humana, dispuestos en una agrupación en el cromosoma humano 19, que también contiene el gen que codifica la LHb.
        Regulación independiente de la secreción de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo. Las células gonadótropas adenohipofisarias sintetizan y secretan tanto LH como FSH, pero su síntesis y liberación pueden regularse de manera independiente. Esas células sintetizan más subunidades a que subunidades LHb y FSHb, lo que impulsa la relación de las subunidades b recién sintetizadas con subunidades a. Las subunidades a y b se combinan en el retículo endoplásmico, donde también ocurre el procesamiento inicial de los carbohidratos. En el complejo de Golgi ocurren más modificaciones (específicas para hormonas) de los carbohidratos. Las hormonas heterodiméricas maduras se almacenan en gránulos secretores dentro de la célula.
        La secreción de LH y FSH por la hipófisis es regulada de manera positiva por el decapéptido hipotalámico hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, denominada LHRH en los primeros estudios, y que se analiza en detalle más adelante), y regulada de modo negativo por efectos de retroalimentación de los esteroides gonadales y el péptido gonadal inhibina. En mujeres, la progesterona y los estrógenos inhiben la liberación de LH y FSH. En varones, la testosterona y el estradiol inhiben la secreción de gonadotropina.
        Los efectos inhibidores de los esteroides gonadales siempre se deben, al menos en parte, a inhibición de la liberación de GnRH a partir del hipotálamo. Además, los esteroides gonadales también pueden actuar de manera directa en la hipófisis. Si bien dichos esteroides inhiben la secreción tanto de LH como de FSH, sus efectos en la secreción de FSH no son tan pronunciados como en la de LH. Una excepción a la retroalimentación negativa mediante esteroides gonadales en la secreción de gonadotropina es que, en ciertas circunstancias, los estrógenos pueden incrementar la secreción de LH y FSH. Desde el punto de vista fisiológico, esto sólo ocurre durante la última porción de la fase folicular en mujeres, cuando el incremento rápido y sostenido de las concentraciones de estrógenos desencadena el incremento súbito preovulatorio de la secreción de LH y FSH.
        Otra regulación de la secreción de gonadotropina por la hipófisis se logra mediante la inhibina, un péptido producido tanto en los ovarios como en los testículos en respuesta a la FSH. La inhibina suprime de manera selectiva la síntesis de FSH y su secreción, sin efectos conocidos en la síntesis y secreción de LH (de Jong, 1988).
        En el feto, las concentraciones de LH y FSH aumentan a partir de los 80 a 150 días de gestación, una vez que se ha establecido el sistema porta hipotalámico-hipofisario y las neuronas que secretan GnRH son operantes. No obstante, a partir de entonces los esteroides gonadales inhiben la liberación de gonadotropina.
        Por tanto, en el momento del nacimiento, las cifras de gonadotropina son indetectables. Con todo, debido al decremento de los estrógenos y la progesterona previamente proporcionados por la placenta, las concentraciones de gonadotropina aumentan poco después del nacimiento; permanecen altas durante algunos meses, pero después disminuyen y quedan suprimidas hasta la pubertad. Durante esta última se inicia la secreción de GnRH, lo que desencadena la de LH y FSH. La hipófisis descarga estas dos últimas de una manera pulsátil (alrededor de un pulso cada 1.5 a tres horas en varones; uno cada una a cinco horas en mujeres), en respuesta a impulsos de GnRH. La frecuencia y amplitud de los pulsos de GnRH dictan si se descargan o no LH o FSH, y la magnitud de cada respuesta. Debido a los cambios de las concentraciones de gonadotropina que resultan de su liberación pulsátil, se ha sugerido que se pruebe un fondo común de dos o tres muestras de sangre, más que sólo uno de ellos, para obtener una medición más exacta de las cifras plasmáticas de gonadotropina. Otra complicación en la valoración de las cifras de esta hormona es el hecho de que la proporción entre la fracción inmunorreactiva y la bioactiva no necesariamente es constante, debido, al menos en parte, a variabilidad de la naturaleza de la glucosilación de las hormonas.
        En varones, la liberación de LH y FSH es muy concordante, aunque la magnitud de los impulsos de LH es mayor que la de los de FSH. Al contrario de lo que sucede en mujeres, este patrón paralelo de secreción de LH y FSH persiste durante todo el lapso de vida de los varones. Durante la vida fértil de la mujer ocurre un patrón más complejo de secreción de LH y FSH, como resultado del ciclo menstrual. De este modo, si bien las gonadotropinas todavía se liberan de una manera pulsátil, las concentraciones generales de hormona varían con el ciclo menstrual. En el patrón de secreción de LH y FSH durante ese periodo puede observarse que las cifras de LH siempre son más altas que las de FSH durante la menstruación. Los cambios más notorios de las concentraciones de gonadotropina son los incrementos súbitos preovulatorios de LH y FSH. En ese momento, la concentración plasmática de FSH aumenta desde 5 a 15 IU/ml hasta 12 a 30 IU/L, y la concentración plasmática de LH aumenta desde 5 a 25 IU/L hasta 25 a 100 IU/L. Los incrementos preovulatorios de las gonadotropinas se denominan brotes, porque las concentraciones de hormona se incrementan con rapidez (en el transcurso de uno a dos días), alcanzan un máximo, y después disminuyen rápidamente (en uno a dos días).
        En etapas más avanzadas de la vida, cuando ocurre la menopausia, la función ovárica cesa. Dado que ya no hay esteroides ováricos ni inhibina para suprimir la secreción de LH y FSH, se produce un gran aumento de la secreción de gonadotropina, y las cifras de FSH son más altas que las de LH en posmenopáusicas.
        Secreción de gonadotropina coriónica. En etapas muy tempranas del embarazo, aun antes de la implantación, las células trofoblásticas del blastocisto empiezan a secretar CG.
        La de GnRH está regida por el \”generador de secreción intermitente de GnRH\” (u \”oscilador de GnRH\”), que reside en la porción mesiobasal del hipotálamo, por mecanismos no del todo aclarados. Aunque es activa durante las etapas fetal y temprana de la lactancia, la secreción de GnRH se suprime después hasta el inicio de la pubertad. La GnRH es descargada por las neuronas hipotalámicas en la circulación porta hipofisaria, donde entra en contacto con los receptores de GnRH sobre gonadótropos hipofisarios. Una característica clave de la secreción de GNRH es su liberación pulsátil. Con todo, debido a la vida media breve de la GnRH y a la inaccesibilidad de la circulación porta hipofisaria, es difícil medir de modo directo las concentraciones secretadas de GnRH. Por tanto, en los seres humanos el patrón de secreción de GnRH se ha inferido en gran parte a partir de los patrones de LH y FSH circulantes. La frecuencia de impulsos de GnRH y la amplitud de los mismos determinan si se secreta FSH, LH o ambas, y las cantidades relativas de cada una.
        Los esteroides gonadales pueden ejercer regulación negativa de la secreción de GnRH. No obstante, como se mencionó, en ciertas circunstancias el estradiol puede tener una influencia positiva sobre la secreción de GnRH; por ejemplo, justo antes del incremento súbito preovulatorio de LH y FSH en mujeres. Se ha informado que muchos otros factores hormonales, neurales, metabólicos y ambientales influyen en la secreción de GNRH. Por ejemplo, se ha informado que los neurotransmisores inhibidores (p. ej., ácido g-aminobutírico), los aminoácidos excitadores (puede ser ácido glutámico), los péptidos opioides endógenos, las monoaminas cerebrales provenientes de las vías noradrenérgica, dopaminérgica y serotoninérgica, la acetilcolina y las secreciones de la glándula pineal (como melatonina y vasotocina), regulan la liberación de GnRH. El ejercicio vigoroso prolongado, o la pérdida importante de peso, también causarán inhibición de la secreción de GnRH, lo que en mujeres da por resultado amenorrea.

    Efectos fisiológicos de las gonadotropinas
        El principal efecto fisiológico de las gonadotropinas es promover la gametogénesis o, en su defecto, la producción de esteroides gonadales.

    Acción de las gonadotropinas en los testículos.
        En varones, la LH estimula la síntesis de novo de andrógenos, principalmente testosterona, por las células de Leydig. La testosterona secretada se requiere para la gametogénesis y para conservación de la libido y de las características sexuales secundarias. Por otro lado, la FSH no participa en la producción de esteroides gonadales en varones, pero es esencial para la producción de espermatozoides normales. Las células de Sertoli, que expresan receptores de FSH de superficie celular, se extienden desde la membrana basal hasta la luz de los túbulos seminíferos, y envuelven a los espermatozoides en desarrollo, que emigran entre dichas células hacia la luz del túbulo. Las uniones estrechas entre las células de Sertoli forman una barrera hematotesticular. Aunque no se comprenden a fondo los mecanismos por los cuales la FSH favorece la espermatogénesis, dicha hormona parece estimular a las células de Sertoli para que sintetice muchas de las proteínas y nutrimentos que necesitan los espermatozoides en maduración. Otra consecuencia importante de los efectos de la FSH es el incremento de la síntesis de proteína de unión a andrógenos. Si bien esta última se libera en la circulación general, también se secreta de modo directo en la luz de los túbulos seminíferos. En ese sitio, sirve para proporcionar concentraciones locales altas de andrógenos, donde se necesitan para el desarrollo de los espermatozoides.
        Mientras que la gametogénesis depende tanto de la FSH como de la LH, la producción de esteroides gonadales en varones sólo depende de la LH. En consecuencia, la supresión selectiva de los efectos de la FSH conduciría a alteraciones de la producción de espermatozoides, sin afectar la biosíntesis de testosterona y, de este modo, representa una oportunidad mecanística potencial para la creación de anticonceptivos para varones.

    Acción de las gonadotropinas en los ovarios.
        Los efectos de la LH y de la FSH en los ovarios son mucho más complejos que en los testículos y, a veces, son interdependientes. El efecto general de la FSH consiste en estimular la síntesis de estrógenos, y favorecer el crecimiento de los folículos en desarrollo, en tanto el efecto general de la LH es inducir ovulación y estimular la síntesis de progesterona. Al principio de la fase folicular de cada ciclo menstrual, se inicia el crecimiento y desarrollo de varios folículos. Durante la fase folicular, la FSH estimula la producción de estrógenos en células de la granulosa, al estimular la conversión de andrógenos en estrógenos. Los andrógenos, a su vez, se sintetizan de novo en células de la teca en respuesta a la LH, y quedan a disposición de las células de la granuloso por medio de difusión desde células de la teca adyacentes. La diferenciación de las células de la granulosa durante el crecimiento folicular incluye la adquisición (dependiente de FSH y estradiol) de receptores de LH/CG, lo que prepara a las células de la granulosa para responder al brote preovulatorio de LH que ocurre a la mitad del ciclo. Durante la foliculogénesis, normalmente sólo un folículo (el folículo dominante) se selecciona del fondo común de folículos en crecimiento, para que siga creciendo hacia el folículo preovulatorio, o de Graff. El brote de LH origina rotura del folículo preovulatorio, y liberación del óvulo.
        Durante la fase luteínica del ciclo menstrual, la LH estimula la producción de progesterona y estrógenos por el cuerpo amarillo (cuerpo lúteo). La progesterona así producida es fundamental en la preparación del útero para la implantación potencial de un óvulo fecundado. Si el óvulo queda fecundado, la producción subsecuente de CG por el blastocisto \”rescata\” el cuerpo amarillo, y conserva su secreción de progesterona y estrógenos hasta que la placenta pueda sintetizar cantidades adecuadas de esas hormonas esteroides. Sin embargo, si no hay fecundación del óvulo liberado, el cuerpo amarillo degenera, por la falta de estimulación continua por CG derivada del blastocisto, y disminuye la producción de progesterona y estrógeno.

    Angiotensina
        Hace casi un siglo, en 1898, se descubrió que el extracto del riñón produce un fuerte efecto vasopresor; a este principio se le dio el nombre de renina. Posteriormente se descubrió que la renina no era vasopresora por sí misma, sino que era una enzima que convertía a un producto inactivo del plasma, el angiotensinógeno, en uno activo, la angiotensina. La angiotensina es una hormona que descubrieron el doctor Braun-Menéndez y su grupo, en Argentina hacia 1939. Casi al mismo tiempo, el grupo de Page, hizo el mismo descubrimiento. Cada uno de estos grupos dio un nombre al compuesto generado en el plasma, el primero lo llamó “hipertensina” y el segundo “angiotonina”. Fue necesario que pasaran casi 20 años, para que se pusieran de acuerdo los investigadores del campo en el nombre adecuado para la hormona, y en 1957 se le dio el nombre híbrido de angiotensina.
        Actualmente sabemos que hay tres angiotensinas: la I, la II y la III, las cuales son productos cada vez más pequeños; es decir, del angiotensinógeno se forma la angiotensina I, de ella la angiotensina II y de ésta a su vez la angiotensina III; la más activa es la angiotensina II.
      A partir del angiotensinogeno, un péptido de 14 aminoácidos  y por acción de una enzima proteolitica (renina) se forma la angiotensina II por acción de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), este octapéptido estimula la sed, ingesta de liquido, aumento de la presión sanguínea y secreción de aldosterona.
        En el cerebro se han localizado todas las enzimas para su síntesis y se encuentra en la medula espinal, área postrema, órgano subfornical y la lamina terminal en donde los capilares son carentes de barrera hematoencefálica.  Se han encontrado receptores específicos en los sinaptosomas, en neuronas del núcleo supraóptico sintetiza y libera vasopresina.
        Un antagonista es la saralina que bloquea la respuesta a ingesta de líquidos, por inhibición de la ACE, por lo que la Angiotensina II no se produce.
        La angiotensina I es un decapéptido que resulta de la acción de la enzima proteolítica renina sobre la prohormona angiotensinógeno, que se origina en el hígado. La enzima conversora de angiotensina, que se encuentra sobretodo en tejido pulmonar, elimina el dipéptido terminal C (His-Leu) de la angiotensina I y da lugar al octapéptido angiotensina II, que es la especie activa más importante. Por último, a través de la acción de las aminopeptidasas se forma la angiotensina III de siete aminoácidos.
        La angiotensina II posee acciones tanto centrales como periféricas, estimula intensamente la sed, libera vasopresina, ACTH y aldosterona, además de ejercer su conocido efecto de elevación de la presión sanguínea del que deriva su nombre. Muchos de estos efectos se pueden evitar por medio del antagonista relasina. La angiotensina II es el agente vasopresor más potente que se conoce hasta ahora; además es un importante regulador de la secreción de otra hormona por la corteza de la glándula suprarrenal: la aldosterona. En el corazón, la angiotensina II incrementa el flujo de calcio y la fuerza de contracción del músculo. Otra acción importante de este péptido es favorecer la secreción de la vasopresina. Durante los últimos años ha resultado evidente que este compuesto es también capaz de alterar el metabolismo hepático.
        Pero ¿cómo ejerce sus efectos? La angiotensina II tiene receptores específicos localizados en la membrana plasmática de muchas células. Se han identificado dos tipos de receptores para la angiotensina II. El AT1 de distribución periférica y el que media las acciones más conocidas del péptido. En algunas especies el gen que codifica para el receptor se ha duplicado y modificado dando origen a dos variedades de este tipo de receptor (A y B). El receptor está acoplado al recambio de fosfoinosítidos a través de Gq y a la adenilil ciclasa en forma inhibidora por medio de Gi. Además parece estar asociado a otros sistemas de transducción, que le permiten actuar como un poderoso factor de crecimiento en muchas células.
        El receptor AT2 parece estar acoplado a través de proteínas G (aún no bien identificadas) a una fosfatasa de proteínas para residuos de tirosina. Este parece ser un nuevo sistema transductor que ahora se está estudiando con mucho interés. Por otro lado, el receptor AT2 parece expresarse en el sistema nervioso y especialmente en ciertas etapas del desarrollo, lo que ha sugerido que ocupe un lugar en la diferenciación de este importante sistema.

    Distribución de angiotensina
        Por medio de estudio se ha comprobado que la angiotensina II se encuentra en muchas regiones del cerebro y médula espinal. Parece que también se sintetiza localmente y una vez liberada interactua con receptores inaccesibles a la angiotensina circulante. Otras regiones como el órgano subfornical, órgano vasculoso de la lámina terminal y el área postrema son accesibles a la angiotensina circulante puesto que se encuentran en órganos con capilares fenestrados carentes de barrera hematoencefálica.

    La angiotensina como neurotransmisor
        Se han llevado a cabo varios estudios para estudiar tanto los receptores inaccesibles como los accesibles; de éstos últimos se ha localizado el doble de concentración de angiotensina II en el órgano vasculoso de la lámina terminal de ratas hipertensas, esto indica una respuesta funcional por la población de receptores. También se ha detectado receptores específicos de la angiotensina II en los terminales nerviosos (sinaptosomas) con mayor afinidad que los receptores de la corteza suprarrenal.
        Se ha mostrado que la angiotensina II aplicada por medio de iontoforesis activó la velocidad de descarga del 75% de las neuronas del órgano subfornical, estando la respuesta relacionada con la dosis y antagonizada por la saralasina. En otros trabajos se ha comprobado que la angiotensina activa las neuronas del núcleo supraóptico que sintetiza y secreta vasopresina. No obstante, todavía no se conoce bien la función de transmisor en el SNC.

    Neurotensina
        La neurotensina es un péptido de 13 aminoácidos que se aisló por primera vez en el hipotálamo, por sus efectos sobre la vasodilatación e hipotensión local, es decir, sobre la presión sanguínea. Se encuentra en altas concentraciones en áreas involucradas en el comportamiento, como la amigdala, el núcleo accúmbens, el locus coeruleus, la sustancia gris periacueductal, la habenula y en algunos núcleos hipotalámicos. Estructura
    Glu – Leu – Tyr – Glu – Asn – Lys – Pro – Arg – Arg – Pro – Tyr – Ile – Leu – COOH

        Actúa sobre varias actividades biológicas (glucoreguladoras, hemodinámicas, músculo liso, neuroendocrinas, termoreguladoras y sistemas secretores gástricos).
        Posee un efecto sobre la presión sanguínea, la vasodilatación y la hipotensión local, además tiene otros efectos periféricos como la disminución de la actividad motora, estimulación de la contracción uterina, relajación del duodeno, incremento de la permeabilidad vascular y disminución de la secreción gástrica. Además tiene otros efectos periféricos como son:

    Disminución de la actividad motora.
    Estimulación de la contracción uterina.
    Relajación del duodeno.
    Incremento de la permeabilidad vascular.
    Disminución de la secreción gástrica.

        Por otro lado, las acciones que tiene la neurotensina a nivel central son muy variadas, están mediadas por el hipotálamo más que por la hipófisis e incluyen:

    Analgesia.
    Inducción de una potente hipotermia.
    Refuerzo de la liberación de hormonas ACTH, FSH y LH.

        Junto con la bombesina, la neurotensina es una de las sustancias endógenas hipotérmicas más potentes, esto es por el terminal C de la molécula.
        Por otro lado, los efectos analgésicos son bloqueados por antagonistas opiáceos, lo que significa que la analgesia no está posibilitada por las vías opiáceas.Distribución de la neurotensina
        La neurotensina se encuentra en grandes proporciones en la sustancia gelatinosa, el núcleo del nervio trigémino y la sustancia gris periacuduectal, regiones implicadas en la nocicepción. No obstante, el 95% del total contenido en el organismo se localiza en el tracto gastrointestinal, sobre todo, en la mucosa del íleo.
        En el SNC, al igual que la sustancia P y la somatostanina, está más concentrada en la sustancia gelatinosa, núcleo del trigémino, núcleo accumbens, sustancia negra, hipotálamo, área preóptica, amígdala, sustancia gris central del mesencéfalo. También existen fracciones de neurotensina de 6 ó 7 aminoácidos en el cerebro.
        Se ha estudiado las interacciones de la neurotensina con los sistemas dopaminérgicos y los efectos opuestos a TRH. La neurotensina se localiza abundantemente en los receptores de los núcleos de las catecolaminas, la sustancia negra, tegmento ventral y locus coeruleus.

    La neurotensina como neurotransmisor
        Se ha localizado la neurotensina en subfracciones sinaptosómicas del tejido nervioso de zonas concretas del sistema nervioso. Se libera mediante un mecanismo dependiente de calcio mediante niveles despolarizantes de potasio. Aplicada localmente, inhibe selectivamente las neuronas del locus coeruleus, pero excita las neuronas de la médula espinal.
        Es inactivada por medio de las endopeptidasas y posee lugares de receptores específicos según análisis de unión de ligandos y estudios autorradiográficos. Estos receptores se presentan con alta densidad en las regiones cerebrales enriquecidas en la misma neurotensina, por tanto se puede apostar su papel de neurotransmisor o neuromodulador del SNC.
        Sus acciones centrales incluyen la analgesia, la inducción potente de la hipotermia y el refuerzo de la liberación de hormonas ACTH, FSH y LH, acciones mediadas por el hipotálamo. Es decir, que la neurotensina actúa como una hormona liberadora de hormonas tróficas.
        Es una de las sustancias endógenas hipotérmicas más potentes conocidas. El componente esencial del péptido con respecto a las propiedades hipotérmicas es el C-terminal de la molécula.
        Los potentes efectos analgésicos de la neurotensina son bloqueados por los antagonistas opiáceos como la naloxona. Es decir, que la analgesia no será posibilitada por las vías opiáceas.
        La neurotensina interacciona con los sistemas dopaminérgicos y produce efectos opuestos a los de TRH. Las sustancias neurolépticas como el haloperidol y la clorfromazina causan un incremento en el metabolismo de la neurotensina.
        Se ha considerado como un neurotransmisor ya que se concentra en las fracciones sinaptosómicas del tejido nervioso. La liberación de neurotensina se produce a través de un mecanismo dependiente de calcio, mediante níveles despolarizantes de potasio. Cuando se aplica localmente, la neurotensina inhibe selectivamente a las neuronas del locus coeruleus, pero excita a las neuronas de la médula espinal.

    Oxitosina y Vasopresina
        Ya hace tiempo que se conoce la función endocrina de la vasopresina y de la oxitocina, nonapéptidos segregados desde la neurohipófisis. En los últimos años ha surgido el concepto de neuronas vasopresinérgicas y oxitocinérgicas, puesto que estos dos péptidos poseen efectos excitadores o inhibidores sobre las neuronas de los núcleos paraventriculares y supraópticos que sintetizan y segregan estas hormonas y se conocía desde hace tiempo la existencia de fibras colaterales recurrentes que retroalimentan y controlan estas neuronas. Si estas fibras colaterales surgen de las neuronas neurosecretoras, la hipótesis de Dale predice que utilizan ambos neuropéptidos como neurotransmisor en sus terminales. Se piensa que la vasopresina actúa como neurotransmisor puesto que inhibe las descargas del núcleo supraóptico cuando es aplicada mediante iontoforesis. Parece que la oxitocina es eliminada por las acciones excitadoras más que inhibidoras ejercidas en las células del núcleo supraóptico y paraventricular.
        Ambos neuropéptidos se localizan en varias regiones cerebrales, aunque la mayor parte de las fibras parten del hipotálamo, de células magnocelulares y de neuronas parvocelulares. Se proyectan en el hipocampo, séptum, amígdala, neocórtex y algunos centros vegetativos del tronco encefálico y de la médula espinal. La vasopresina está en elevadas concentraciones en el locus coeruleus y en la sustancia negra, que son núcleos catecoleminérgicos. Las fibras que contienen oxitocina se proyectan en las regiones encefálicas caudales (tronco del encéfalo, médula espinal), sin embargo las que contienen vasopresina se encuentran en regiones encefálicas más rostrales, como el sistema límbico.
      Estas hormonas se segregan en la glándula hipofisiaria posterior. Son nonapéptidos y su estructura es: Cis – Tyr – Fen – Gln – Asn – Cis – Pro – Arg – Gli-NH2
    Vasopresina

    Cis – Tyr – Ile – Gln – Asn – Cis – Pro – Leu – Gli-NH2
    Oxitocina

        Se ha introducido el concepto de neuronas vasopresinérgicas y oxitocinérgicas. Los dos péptidos poseen efectos excitadores o inhibidores sobre las neuronas de los núcleos paraventriculares y supraópticos que sintetizan y segregan estas hormonas.
        Existen fibras colaterales que llevan a cabo un efecto de retroalimentación y control de la actividad de estas neuronas. Estos fibras colaterales actúan como control de la liberación de vasopresina y oxitocina  a través de la inhibición de la actividad nerviosa mediante una retroalimentación negativa.
        Se encuentra en varias regiones cerebrales, la mayor parte de las fibras se originan en el hipotálamo y se proyectan a regiones como el hipocampo, el septúm, la amigdala, el neocortex y centros vegetativos del tronco encefálico y la médula espinal. También existen terminales nerviosas que contienen vasopresina en el locus coeruleus y la sustancia negra. Los dos péptidos influyen en aspectos del comportamiento, se han estudiado sus efectos en la memoria y el apredizaje.
        La vasopresina y oxitocina se encuentran en fibra de terminales nerviosas de sistemas neuronales no relacionados con funciones endocrinas y ejercen efectos electrofisiológicos, farmacológicos y del comportamiento.
        La vasopresina altera la presión sanguínea y actúa como agente antipitrético y analgésico, es decir que se involucra en la regulación vegetativa y la nocepción.  La vasopresina también es conocida como hormona antidiurética, hace que los riñones retengan agua. En grandes concentraciones produce vasoconstricción y eleva la presión arterial.
        La oxitocina produce contracción del útero durante el parto con lo que ayuda a la expulsión del feto, también contrae las células mioepiteliales de las mamas, haciendo que se expulse leche.
        Se ha encontrado que la somatostatina (SS-28) eleva la producción de oxitocina y vasopresina.

    Efectos funcionales de la vasopresina y la oxitocina
        Cuando se administra la vasopresina intracerebralmente se altera la presión sanguínea y actúa como agente antipirético y analgésico. Por otro lado, se han llevado a cabo experimentos en animales y seres humanos para estudiar los aspectos del comportamiento que se ven afectados por la vasopresina y la oxitocina y parece que influyen en la memoria y el aprendizaje ya que ambas se encuentran en fibras relacionadas con los mecanismos nerviosos de éstas y otros procesos superiores.
        Parece por tanto que la vasopresina y la oxitocina provocan efectos electrofisiológicos, farmacológicos y conductuales, además de que se localizan en fibras de terminales nerviosos de sistema neuronales no relacionados con funciones endocrinas. No obstante, todavía se desconoce si son liberados desde estas fibras durante la actividad nerviosa o si actúan como neurotransmisor, neuromodulador o sustancia paracrina.
        Por otro lado, cuando se excreta agua desde los riñones es gracias a la vasopresina, que recibe su nombre de esta importante función como regulador homeostático de los fluidos. Por tanto, niveles altos de vasopresina provocarán una mayor retención renal de agua, sólo se excretaría la suficiente para eliminar los productos de desecho. Por ejemplo, si bebemos más agua de la que nuestro cuerpo necesita, la neurohipófisis reduce la secreción de vasopresina y los riñones excretarán el exceso de agua. Por el contrario, si sufrimos deshidratación, se incrementa la secreción de vasopresina y los riñones eliminarán la mínima cantidad.

    Enfermedades relacionadas con la vasopresina
        Hay una enfermedad relacionada con la ausencia de esta hormona, la diabetes insipidus, que se caracteriza por una orina tan diluida en los pacientes que lo sufren que prácticamente no tiene gusto. Si estas personas no tienen tratamiento pueden llegar a excretar hasta 25 litros de agua diaria, con la consiguiente ingesta para evitar la deshidratación.
        El tratamiento consiste en la administración de vasopresina, por medio de un vaporizador nasal, desde donde pasa a la corriente sanguínea.

    Colecistoquinina (CCK).
        Pertenece al grupo de las quininas, que se forman a partir de las globulinas por la acción enzimatica proteolítica. Es un péptido de 33 aminoácidos y controla principalmente funciones gastrointestinales, causa contracción muscular, estimulación de enzimas pancreáticas, inhibición del vaciado gástrico.  La mayor parte de la CCK del tracto gastrointestinal se encuentra en el yeyuno y en el duodeno; la CCK-8 inhibe el consumo de comida, la cantidad de alimento, pero no el tiempo entre estas.
        En 1975 Vonderhaeghen y col.,  la encuentran en el cerebro y hoy se sabe que se localiza en mayor cantidad en el núcleo amigdaloide, la corteza cerebral, el hipocampo, el tálamo y el bulbo olfatorio.
        La CCK se sintetiza a partir de un péptido señal, el cual pierde el carbono terminal y gana una amidosa, y se convierte en Pro-CCK, que puede ser cortada en diferentes aminoácidos formando CCK-SU, CCK-39, CCK-12, CCK-8, entre otras, CCK-8 sufre una sulfatación en el aminoácido tirosina y es la forma que más se presenta en el cerebro.
        Los receptores son CCKA, que tiene actividad en el páncreas principalmente y es específicos a CCK5 sulfatadas y CCK8, predomina en el cerebro y es especifico a CCK no sulfatados. La CCK parece estar involucrada con la regulación de emociones, liberación de la hormona de crecimiento, la ACTH y prolactina, inhibe liberación de LH; interacciona con el sistema dopaminergico y opiode; es 700 – 800 veces más potente que la morfina.
        Sus propiedades como neurotransmisor son la síntesis y localización en el cerebro; efecto en las neuronas; presencia de receptores y degradación después de ser liberada al medio.
        Los antagonistas encontrados hasta el momento son derivados de nucleótidos cíclicos y de benzodiazepina.
        La colecistoquinina (CCK) es una hormona intestinal que se ha secuenciado y sintetizado, y que contiene 33 residuos aminoácidos. El CCK-33 tiene un octapéptido con terminal C sulfurado al que se llega por medio de proteolisis, CCK-8, la cual se encuentra en un 80% en el cerebro y 60% en el intestino, contiene un terminal C de cinco péptidos, similar al de otra hormona intestinal gastrina, y con el decapéptido ceruleína, que se encuentra en la piel de los anfibios. Los anticuerpos antigastrina interaccionan con la familia CCK, por eso hay una inmunorreactividad similar a la gastrina en el cerebro, incluso en zonas donde aparece en menor cantidad.
        La corteza cerebral es la región donde hay mayor cantidad de CCK-8, no obstante, también se puede encontrar en la retina, hipocampo, hipotálamo, núcleo amigdaloide y sustancia gelatinosa de la médula espinal. En el córtex piriforme destaca la gran cantidad existente de este neuropéptido. La mayor densidad de células que contienen CCK-8 se ha detectado en la sustancia gris periacudiectal a nivel de la salida del par craneal III. En el encéfalo y la retina parece que la mayor reactividad a CCK-8 se localiza en los cuerpos neuronales, en las fibras y terminales, más que en las células gliales.
        De toda la familia CCK parece que una región corta de la secuencia es crítica para la actividad biológica cuando se aplica directamente al lugar de acción. El resto de la secuencia contribuye en la solubilidad, transporte, almacenamiento o degradación.

    La CCK como neurotransmisor e implicaciones funcionales
        En cuanto a la actuación de CCK-8 como neurotransmisor o neuromodulador, se puede decir que teniendo en cuenta las regiones en las que se ha localizado se tienen indicios de su función. Actúa sobre las neuronas de la sustancia gris periacudiectal que están relacionadas con la percepción del dolor y sobre las neuronas del hipotálamo medial que controlan la ingesta de alimentos. En este sentido, se sabe que el nivel de CCK se eleva hacia el final de la comida y parece que desencadena los mecanismos de saciedad. Por otro lado, al haberse localizado CCK en la amígdala y partes de la corteza cerebral, se ha pensado en un papel relacionado con las emociones.
        Se ha demostrado que la CCK tiene efectos ansiogénicos en el cerebro, en varios estudios se ha comprobado que si se inyectan agonistas del receptor CCKB producen cambios autonómicos y comportamentales asociados con el miedo y la ansiedad, mientras que los antagonistas del mismo receptor lo reducen. Esto parece estar en relación con la amígdala ya que contiene muchas neuronas que secretan esta sustancia. Por otro lado, también se ha visto que en una situación de miedo los niveles de CCK se elevan en la amígdala. La administración de un agonista del receptor CCKB directamente en la amígdala provocaba signos de ansiedad y los antagonistas de el receptor tenían un efecto contrario.
        Se sabe que este neuropéptido coexiste e interactua sinápticamente con la dopamina en las fibras nigroestriatales que inervan el cuerpo estriado y el núcleo accumbens.

    Neuropéptido Y (NY).
            El neuropéptido Y (NPY) recibe este nombre por tener un residuo terminal de tirosina, otro residuo carboxiterminal de tirosina amida, y la Y se refiere a la abreviatura de la tirosina según el código internacional. Este péptido se localiza tanto en el cerebro como en el sistema gastrointestinal.
            Mediante diferentes estudios se ha revelado una amplia distribución del NPY en el sistema nervioso periférico y central. En este último, el hipotálamo, núcleo accumbens y amígdala son regiones especialmente ricas en el péptido y en la médula espinal se puede encontrar en la sustancia gelatinosa y en la región ventral de la médula espinal sacra.
            NPY aparece en las mismas neuronas de la corteza cerebral y de los ganglios basales que la somatostatina por lo que podría sugerirse que coexisten, así como con las catecolaminas y neurotransmisores catecolaminérgicos en otras regiones.
            El NPY tiene una actividad vasoconstrictora muy potente y, aunque no se sabe si actúa como neurotransmisor o neuromodulador, se ha comprobado que es liberado por los nervios esplénicos y que modifica la liberación de noradrenalina y acetilcolina in vitro.

    Carnosina
        Es un dipéptido (Alanilhistidina) candidato a neurotransmisor que funciona en la primera sinapsis sensorial de las fibras del nervio olfatorio que llegan desde el epitelio nasal al bulbo olfatorio.  Pudiera ser el primer neurotransmisor involucrado en  el transporte de información sensorial olfatorio desde las células quimioreceptoras al bulbo olfatorio.
        Los datos a favor de su papel como neutransmisor son numerosos, por ejemplo la denervación del bulbo tras la destrucción del epitelio nasal con soluciones de Sulfato de zinc, o la degeneración retrógrada producida por el corte del nervio olfatorio, provoca una notable disminución de los niveles de carnosina en el bulbo olfatorio que llega a ser de un 98%, mientras que no cambian su actividad las enzimas asociadas con otros sistemas de neurotransmisores.
        La carnosina sintetasa es la enzima que cataliza la producción de carnosina a través de la condensación de la alanina e histidina en presencia de ATP y de magnesio, desciende también su actividad en el bulbo tras la desaferentación que resulta de la destrucción de las células receptoras epiteliales.  Esta enzima se encuentra muy enriquecida en el bulbo olfatorio.  No se ha detectado la captación de carnosina en el tejido olfatorio y en  su mucosa en relación con otros tejidos; la misma carnosina existe casi de forma exclusiva solamente en el bulbo.
        La carnosinasa es una peptidasa que hidroliza la carnosina en sus aminoácidos constituyentes en presencia de manganeso o cualquier otro catión divalente.  La enzima está presente en la mucosa olfatoria  y en el bulbo, siendo en la primera donde tiene mayor actividad.  Parece ser una localización no neuronal, ya que no desciende en la mucosa tras el corte de nervio olfatorio.  No se a detectado la captación de carnosina en el tejido olfatorio,  lo que indica que sí actúa como neurotransmisor, la forma de inactivación de debería a la hidrólisis por la peptidasa.  La captación  y la incorporación rápida de histidina y alanina a la carnosina tiene lugar fácilmente, tanto in vivo como in vitro.
        Otros datos a favor del papel como neurotransmisor provienen del hallazgo de una unión saturable estereoespecífica de alta afinidad de la carnosina con las membranas del bulbo olfatorio.  Se sabe también que la carnosina es liberada en dependencia del calcio y en relación con un estímulo nervioso a partir de fracciones crudas de sinaptosomas del bulbo olfatorio.

        Los datos  neuroquímicos recogidos hasta el presente sugieren la existencia de sinapsis que utilizan carnosina, situadas en el glomérulo sináptico, que es el punto aferente primario de las células quimioreceptoras del epitelio nasal.  Se necesitan datos electrofisiológicos más convincentes para demostrar esta idea, así como una evidencia más clara de la liberación relacionada con el estímulo de carnosina a partir del tejido bulbar, preferentemente in vivo, utilizando una estimulación sensorial que se inicie en las células quimioreceptoras.

    Bombesina
        Al principio se aisló de la piel de la rana europea Bombina bombina, contiene 14 aminoácidos y ofrece una relación con seis o más péptidos similares.  Posteriormente quedo demostrado que se encontraba presente en diversos tejidos de mamíferos entre los que están el pulmón, el tejido cerebral y tracto gastrointestinal (estomago, yeyuno y  duodeno).  La bombesina-27, también llamado peptido liberador de gastrina, se aisló del intestino de cerdo; contiene 27 residuos de aminoácidos y su fragmento terminal C es casi idéntico al terminal C decapeptido de la bombesina-14 hallada en la piel de rana.  Los estudios que utilizan anticuerpos  señalan que el hipotálamo es la región del cerebro que posee un contenido más rico, mientras que la inmunoreactividad más baja  en concentración o incluso ausente es hallada en el cerebelo y medula espinal.  Sin embargo se ha aislado a partir de la médula espinal,  un  péptido similar a la bombesina que muestra una homología considerable con las secuencias N-terminal de las bombesinas;  éste péptido ha sido designado como Neuromedina B.  Contiene 10 residuos de aminoácidos y posee muchas de las propiedades de las bombesinas.
        Se ha localizado la bombesina en diferentes tejidos de los mamíferos: pulmón, tracto gastrointestinal y tejido cerebral. Dentro del tejido nervioso parece que el hipotálamo es la zona con un mayor contenido.
        Entre las acciones a nivel periférico destacan la estimulación de enzimas (gastrina, glucagón, amilasa pancreática) y hormonas (hormona tiroidea, prolactina y hormona del crecimiento); por otro lado, estimula la contracción de la vesícula biliar y de la musculatura lisa de la pared gastrointestinal e inhibe el vaciamiento gástrico. También provoca broncoconstricción, liberación de eritropoyetina y estimulación del sistema renina-angiotensina.
        A nivel central, poseen un efecto hipotérmico e hiperglicémico, este último debido a la liberación de catacolaminas desde la médula suprarrenal. Esta acción es bloqueada por medio de la somatostatina.
        Se ha comprobado que inhibe la formación de úlceras gástricas inducidas por estrés si es administrada intracerebralmente ya que eleva el pH gástrico a niveles neutros evitando la secreción de ácidos grasos y de pepsina, y estimulando la mucosa y la secreción de bicarbonato.
        A nivel bioquímico y conductual parece que controla la glucorregulación, la actividad gastrointestinal, el apetito y la termorregulación. Por su localización en el sistema nervioso parece que actúa también como neurotransmisor.

    Estructura de los péptidos de la familia de las bombesinas

    Los residuos subrayados indican regiones homologas.

    BOMBESINA-2
    Ala-Pro-Val-Ser-Val-Gly-Gly-Gly-Thr-Val-Leu-Ala-Lis-Met-Tyr-Pro-Arg-Gly-
    Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2

    BOMBESINA-14
     Glu-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2

        Las acciones periféricas de la bombesina 14 y 27 recuerdan a las de la angiotensina en sus propiedades vasoconstrictoras y a las  de otros péptidos neuroactivos (CCK, VIP) en la estimulación de la secreción de muchas enzimas y hormonas, tales como el glucagón, gastrina y amilasa pancreática, así como de la hormona estimulante tiroidea, de la prolactina y de la hormona del crecimiento; de hecho, la bombesina 27 parece ser idéntica al péptido liberador de gastrina (Neuromedina C ó Bombesina mamífera).

        Así mismo estimula la contracción de la vesícula biliar (CCK) e inhibe el vaciamiento gástrico, así como la estimulación de la musculatura lisa en la pared del tracto gastro intestinal.
        Cuando se administran bombesinas intracerebralmente, los efectos centrales incluyen la capacidad potente de descender la temperatura corporal en ratas expuestas al frío.  Este efecto hipotérmico parece ser debido a su acción en el área preóptica hipotalámica anterior, ya que las inyecciones en otras regiones cerebrales son relativamente ineficaces.  Las catecolaminas parece que no actúan de intermediarios en estas acciones.  La administración intracerebral de bombesinas también eleva la glucosa plasmática e induce la hiperglicemia, probablemente por la elevación de la secreción de catecolaminas suprarenales a partir de la médula suprarenal, ya que la adrenalectomía suprime este efecto.  La adrenalina liberada ejerce su influencia mediante el descenso de insulina y la elevación de los niveles de la secreción de glucagón. Esta acción hiperglicémica de la bombesina resulta bloqueada por  la somatostatina 14 ó 28, pero no por otros péptidos, lo que indica que tiene lugar alguna interacción entre estos dos sistemas péptidos.
        Las bombesinas administrativas intracerebralmente evitan la formación de úlcera gástrica debida al estrés por su acción inhibidora sobre la secreción gástrica de ácidos y pepsina y por su acción estimulante sobre la mucosa y la secreción de bicarbonato. El resultado es una evidente elevación de pH gástrico a niveles neutros e incluso superiores a ellos. La administración periférica de bombesinas no produce estas respuestas. Los mecanismos centrales involucrados no están aún aclarados, aunque parece tratarse de influencias nerviosas más bien que hormonales.
        Se ha sugerido que la bombesina sea un regulador del comportamiento y bioquímico de la “homeostasis nutritiva” en el cuerpo por la coordinación de los procesos fisiológicos implicados en el control de glucoregulación, actividad gastrointestinal, comportamiento del apetito y termorregulación. Este factor activo en el sistema nervioso central indica la existencia de nuevas e ignoradas dimensiones para el control del metabolismo de los carbohidratos.
        Cuando se aplica mediante iontoforesis en la neuronas de la corteza cerebral, la bombesina provoca un aumento de las frecuencias de descarga.  Esta acción resulta bloqueada por la tetrodotoxina, lo que indica una acción despolarizante en la que participan canales de Sodio.
        Los estudios de fraccionamiento subcelular han demostrado una inmunoreacitividad similar a la bombesina y receptores de la misma concentrada en las fracciones de sinaptosomas a partir de los cuales puede ser liberada por agentes despolarizante de una forma dependiente de Calcio.  Los estudios con Tirosina marcada con yodo radiactivo han demostrado la existencia de receptores de alta afinidad saturables en membranas de todo el encéfalo.  El patrón de distribución de éstos receptores sigue el de la inmunoreactividad similar a la bombesina, con elevadas concentraciones en el hipotálamo, hipocampo, en el tálamo y la corteza cerebral y bajos niveles en el cerebelo y en el bulbo raquídeo.  Así pues, la bombesina posee algunas de las propiedades para ser considerada como neuromodulador o como neurotransmisor.

    Péptido intestinal vasoactivo (VIP).
        El nombre de péptido intestinal vasoactivo (VIP) fue dado a un péptido que contenía 28 aminoácidos  con intensas propiedades vasodilatadoras, posteriormente se demostró que lleva a cabo una amplia serie de efectos en el SNP.  El VIP relaja la tráquea y los pulmones, también provoca la relajación de la musculatura  gástrica.  Inhibe la secreción de enzimas gástricas, mientras que estimula la secreción de insulina, glucagón y somatostatina y aumenta la adenilciclasa, así como la secreción biliar.  En su estructura molecular está relacionado con la secretina, el glucagón y el péptido inhibidor gástrico.
        Utilizando técnicas inmunorreactivas al VIP se puede ver a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, desde el esófago al recto. También en los pulmones, placenta, glándula suprarrenal y páncreas. En el sistema nervioso existe en gran cantidad en el córtex cerebral, el hipocampo, el núcleo amigdaloide, y en cantidades menores en el hipotálamo y en las células amacrinas de la retina. A todo lo largo del tracto gastrointestinal, desde el esófago al recto se halla inmunoreactividad similar para VIP, así como en los pulmones, placenta, glándula suprarenal y páncreas.  Dentro del SNC se halla, al igual que la CCK en grandes cantidades dentro del córtex cerebral, del hipocampo y del núcleo amigdaloide; en cantidades menores en el hipotálamo y en las células amicrinas de la retina. ESTRUCTURA
    His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-
    Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2    El VIP parece presentarse fundamentalmente en los terminales nerviosos tal como se desprende de una recuperación del 70% en las fracciones de sinaptosomas cerebrales.  Además puede liberarse a partir de estas fracciones mediante estímulos despolarizantes.
        Dentro de las fracciones de sinaptosas, la subfracción de vesículas sinápticas es la más enriquecida en este péptido, lo que indica una localización vesicular dentro del terminal nervioso. Ya que la sección a nivel de sustancia blanca del córtex cerebral no conduce a una disminución del contenido de VIP, la mayor parte de este péptido debe estar, por tanto, contenida en interneuronas corticales.
        Los efectos centrales del VIP son numerosos, cuando se aplica iontoforéticamente, excita las  neuronas del hipocampo y de la corteza cerebral y cuando se aplica in vitro, estimula la actividad de la adenilciclasa unida a la membrana.  El VIP administrado intracerebralmente provoca escalofríos, hipotermia, hipotensión transitoria.  Aumenta la liberación de prolactina, de hormonas del crecimiento y de hormona luteinizante.  Estas respuestas se deben posiblemente a la actuación del VIP en el hipotálamo, tras la liberación de hormonas que a su vez liberan hormonas tróficas aunque el mismo VIP parece ser liberado al sistema porta hipotalámico-hipofisiario, pudiendo actuar directamente.  La secuencia terminal N-His-Ser-Asp-Gly- parece ser obligatoria para estas acciones centrales del VIP, aumentando su potencia si crece la longitud de la cadena.  Muchos terminales nerviosos de neuronas intrínsecas que contienen VIP en el cortex cerebral, están en íntima relación con los vasos cerebrales, lo que indica un papel fisiológico del VIP  en el control del flujo cerebral mediante la vasodilatación.

    Coexistencia del VIP y acetilcolina
        La coexistencia y coliberación de VIP y de acetilcolina a partir de terminales de fibras nerviosas parasimpáticas, que inervan las glándulas salivales ha sido demostrada mediante inmunohistoquímica.
        Además existe una pérdida simultánea de ambas sustancias tras la denervación de la glándula submandibular y una liberación simultánea tras la estimulación del nervio.  La acetilcolina y el VIP se liberan sinápticamente a partir de los mismos terminales, pero con frecuencias diferentes de impulso.  A bajas frecuencias sólo se libera acetilcolina y se inicia la vasodilatación y salivación.  A frecuencias más altas se libera VIP y provoca una vasodilatación mayor.  Las dos sustancias pueden actuar en puntos postsinápticos de distintos tipos celulares, por ejemplo sobre las células secretoras (acinos), endotelio de los vasos sanguíneos o musculatura lisa.  Se a informado también de la localización de VIP y de acetilcolina en las neuronas colinérgicas intrínsecas del cortex cerebral.  El VIP es sintetizado, almacenado y liberado a partir de terminales neurales del SNP y del SNC, mostrando una gama considerable de acciones fisiológicas mediadas neuralmente.  Los estudios con VIP marcado radiactivamente han mostrado la presencia de receptores específicos en las membranas cerebrales, que en algunas regiones corresponden al efecto estimulado del VIP sobre la adenilciclasa.  En muchos tejidos no nerviosos han sido demostradas propiedades similares de unión y relación con la activación de la adenilciclasa.  Por tanto, el VIP satisface muchos de los criterios necesarios para la inclusión en la lista de péptidos cerebrales con propiedades neuromoduladoras o de neurotransmisor.

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    NEUROANATOMIA. BASES BIOQUIMICAS Y FISIOLOGIA DEL DOLOR. Hiperactividad muscular en el síndrome de la neurona motora superior

    3 comentarios Add your own

    • 1. shashenka  |  septiembre 24, 2007 a las 5:31 pm

      busco un diagrama donde aparezca la saralasina :S

      Responder
    • 2. paula  |  octubre 2, 2007 a las 8:43 pm

      MUY BUENA LA INFORMACION Y LOS GRAFICOS

      Responder
    • 3. BRUNO  |  mayo 14, 2010 a las 2:39 pm

      Muy buena info o todo , pero me gustaria saber quien es el autor y si tiene otros articulos relacionados, me interesa bastante.
      de antemano gracias.

      Responder

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