Angiogénesis

octubre 16, 2007 at 12:10 pm 1 comentario

 

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Durante 30 años se ha sugerido que la angiogénesis, o desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, era una importante diana para la terapia antineoplásica. Este potencial no se había desarrollado hasta hace poco tiempo, cuando datos clínicos demostraron que un anticuerpo monoclonal humanizado, el bevacizumab, que actúa sobre la molécula proangiogénica crítica, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), puede prolongar la supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico cuando se emplea como fármaco de primera línea combinado con quimioterapia.
Aquí se comentan las funciones del VEGF para demostrar la razón por la que es una diana racional para la terapia antineoplásica.

El VEGF es miembro de una familia de proteínas relacionadas estructuralmente que actúan como ligandos de la familia de receptores del VEGF (VEGFR). El VEGF ejerce sus efectos sobre el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y la supervivencia de los vasos sanguíneos inmaduros (mantenimiento vascular) al unirse y activar dos receptores de membrana tirosin-kinasa relacionados estructuralmente, el VEGFR-1 y el VEGFR-2, que son expresados por las células endoteliales de la pared vascular (Tabla 1). La unión del VEGF a estos receptores inicia una cascada de señales que finalmente estimula el crecimiento, la supervivencia y la proliferación de las células del endotelio vascular. Las células desempeñan funciones en procesos tan variados como la vasoconstricción/vasodilatación y la presentación de antígenos y son componentes esenciales de los vasos sanguíneos, ya sean capilares, venas o arterias. Por lo tanto, al estimular las células endoteliales, el VEGF desempeña un papel central en la angiogénesis.

Tabla 1. Especificidad del receptor de los ligandos de VEGF y efectos biológicos.

     
Miembro de la familia
VEGF

Receptor

Función

     
     
VEGF (VEGF-A)

VEGFR-1, VEGFR-2,
neuropilina-1

Angiogénesis,
mantenimiento vascular

     
VEGF-B

VEGFR-1

No establecida

     
VEGF-C

VEGFR-2, VEGFR-3

Linfangiogénesis

     
VEGF-D

VEGFR-2, VEGFR-3

Linfangiogénesis

     
VEGF-E (factor virico)

VEGFR-2

Angiogénesis

     
PIGF

VEGFR-1,
neuropilina-1

Angiogénesis e
inflamación

El VEGF es crítico para el desarrollo

El VEGF es esencial para establecer un sistema vascular funcional durante la embriogénesis y al comienzo del desarrollo postnatal, pero tiene una actividad fisiológica limitada en los adultos. Estudios en ratones han demostrado que:

 

La alteración dirigida de una de las dos copias del gen del VEGF conlleva la muerte del embrión.

 

La inactivación del VEGF durante el comienzo del desarrollo postnatal también es letal.

 

La alteración del VEGF en ratones adultos no se ha asociado a ninguna anomalía aparente porque su papel se limita al desarrollo folicular, la cicatrización de heridas y el ciclo reproductivo femenino.

 

La angiogénesis limitada en los adultos implica que la inhibición del VEGF es una estrategia terapéutica factible.

El VEGF es el mediador clave de la angiogénesis

La expresión del VEGF es estimulada por múltiples factores proangiogénicos, incluidos el factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento fibroblástico básico, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y la interleuquina-1a. Los niveles de VEGF también están regulados directamente por condiciones ambientales como el pH, la presión y los niveles de oxígeno. El impacto global de estos diferentes factores es la estimulación, mediada por el VEGF, de la expresión de factores importantes para la angiogénesis, incluidas las proteínas anti-apoptóticas, las moléculas de adhesión celular y las metaloproteinasas de la matriz (MMP).

 

El VEGF mantiene el sistema vascular inmaduro
Los vasos sanguíneos inmaduros existen principalmente durante el desarrollo y en los adultos sólo en ciertas situaciones, por ejemplo en la cicatrización de heridas y en enfermedades que se caracterizan por una angiogénesis anómala como el cáncer. En ausencia de señales de crecimiento, las células endoteliales de estos vasos sanguíneos inmaduros están sujetas a una muerte celular programada (apoptosis). El VEGF contribuye a evitar la apoptosis de las células del endotelio vascular, manteniendo así su viabilidad. Por el contrario, los vasos sanguíneos maduros que forman el sistema vascular adulto ya no dependen del VEGF para la supervivencia y, de este modo, es improbable que resulten afectados por la inhibición del VEGF.

 

El VEGF es un potente factor de permeabilidad
El VEGF estimula la permeabilidad de los vasos sanguíneos pequeños. Esta aumentada permeabilidad causa la filtración de proteínas plasmáticas y la formación de un gel extravascular de fibrina. Este gel proporciona un ambiente adecuado para el crecimiento de las células endoteliales. Inversamente, en presencia de los altos niveles de VEGF que se producen en el cáncer, el sistema vascular se vuelve excesivamente permeable y tiene filtraciones. Esto produce una presión intersticial alta dentro del tumor y un suministro desigual de nutrientes, oxígeno y agentes terapéuticos al tumor. Es posible revertir estas anomalías utilizando la terapia anti-VEGF.

El VEGF es un potente factor de permeabilidad

VEGF es un potente  factor de permeabilidad

El VEGF tiene otros múltiples efectos
El VEGF tiene efectos más amplios sobre otros tipos de células aparte de las células del endotelio vascular y de los procesos de la angiogénesis:

  • A través de la unión y estimulación del VEGFR-2, el VEGF puede promover la formación de vasos linfáticos.
  • El VEGF tiene efectos sobre la función inmunitaria que no se han comprendido totalmente; estos incluyen:- la inhibición de la maduración de las células dendríticas que es necesaria para las respuestas celulares inmunitarias- la estimulación de la quimiotaxis de los monocitos.
  • El VEGF contribuye a la supervivencia de las células madre hematopoyéticas y su movilización hacia los sitios de angiogénesis en los adultos.

Todos estos procesos son potencialmente importantes en la patogenia del cáncer; esto indica que la inhibición del VEGF puede tener otros efectos beneficiosos además de evitar la angiogénesis.

El VEGF y el crecimiento tumoral

A partir de las observaciones descritas, el VEGF ha sido un centro de atención para la investigación de la angiogénesis tumoral, que es esencial para el crecimiento del tumor por encima de un diámetro de 2 mm. Se ha comprobado que muchos tumores expresan VEGF, y que este factor tiene una función crítica en el desarrollo y mantenimiento de una red vascular tumoral, que a su vez promueve su crecimiento y la formación de metástasis. El VEGF contribuye al crecimiento tumoral de varias formas:

  • El VEGF estimula la angiogénesis tumoral, permitiendo que los tumores tengan acceso al oxígeno y los nutrientes que necesitan para crecer y metastatizar.
  • El VEGF desempeña una importante función en el mantenimiento del sistema vascular del tumor al evitar la apoptosis de las células inmaduras del endotelio.
  • El VEGF tiene un papel en la formación de vasos linfáticos nuevos que son una vía de metastatización tumoral.
  • El VEGF evita la respuesta inmunitaria normal frente a los tumores al inhibir la maduración de las células dendríticas

 

El VEGF estimula la angiogénesis tumoral

En ausencia de un sistema vascular, los tumores se mantienen pequeños (1-2 mm). Los tumores malignos experimentan “una activación angiogénica”, que altera el equilibrio entre los factores proangiogénicos y antiangiogénicos, normalmente aumentando la segregación de factores de crecimiento.

Muchos factores de crecimiento, además del pH bajo y los niveles bajos de oxígeno que se encuentran en los tumores, estimulan la expresión del VEGF, que luego puede activar la expresión de otros factores involucrados en la angiogénesis como las MMPs y las moléculas de adhesión celular. De esta forma el VEGF actúa como el mediador clave de la angiogénesis tumoral, estimulando el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos desde los capilares adyacentes, permitiendo que los tumores tengan acceso al oxígeno y a los nutrientes que necesitan para crecer y metastatizar.

La activacion angiogenica

El VEGF crea un sistema vascular tumoral anómalo

 

Muchos vasos sanguíneos tumorales son funcionalmente inmaduros, y difieren en aspectos importantes de los vasos sanguíneos normales.

 

 

Las células endoteliales de los vasos sanguíneos inmaduros requieren señales externas, como el VEGF, para su supervivencia y, cuando estas están ausentes, experimentan apoptosis. A su vez, las células endoteliales de los vasos normales son sustentadas por células como los pericitos que las liberan de la necesidad de VEGF.

 

  • El sistema vascular del tumor es estructuralmente anómalo y desorganizado, caracterizándose por una distribución desigual y tortuosidad.
  • El sistema vascular tumoral es funcionalmente anómalo, caracterizándose por vasos sanguíneos que son excesivamente permeables y con filtraciones.
  • El VEGF permite que sobrevivan los vasos sanguíneos tumorales funcionalmente anómalos.

La inhibición del VEGF causa la regresión de estos vasos inmaduros, pero no afecta los vasos sanguíneos maduros.

Otros papeles del VEGF en cancer

El VEGF estimula la formación de vasos linfáticos
La metastatización de los tumores a los ganglios linfáticos locales y regionales a través de los vasos linfáticos es un suceso inicial de la diseminación metastásica. Se ha demostrado en numerosos estudios que el VEGF induce la linfangiogénesis y la diseminación de células tumorales a los ganglios linfáticos locales, y los investigadores han propuesto que la expresión de factores de crecimiento como el VEGF podrían determinar el potencial metastásico de un tumor.

 

El VEGF puede inhibir la respuesta inmunitaria del hospedador ante los tumores
Los tumores han desarrollado diversos mecanismos para evitar las respuestas inmunitarias del hospedador. Una de estas respuestas implica la inhibición de las células dendríticas, células presentadoras de antígeno que estimulan a los linfocitos B y T. El VEGF puede evitar la maduración funcional de las células dendríticas a partir de sus progenitoras hematopoyéticas. De este modo, la secreción de VEGF por el tumor puede jugar un importante papel en la supresión de la respuesta inmunitaria antineoplásica.

La expresión aumentada del VEGF tumoral se relaciona con un mal pronóstico

La expresión del VEGF es alta en una amplia variedad de tumores humanos (Tabla 2). Varios estudios han demostrado también que el VEGF se expresa en las células estromales asociadas al tumor, donde posiblemente estén aumentandos sus niveles por las condiciones ambientales causadas por él.

La expresión aumentada de VEGF se correlaciona con un mal pronóstico, que incluye un crecimiento tumoral agresivo, la recurrencia del tumor, las metástasis tumorales y una menor supervivencia en muchos tipos de tumores. La expresión del VEGF también se relaciona con una mayor densidad de microvasos tumorales que es en sí misma un indicador de pronóstico en varios tipos de cáncer.

 

Tabla 2. Los tumores sobreexpresan VEGF, que se correlaciona con el pronóstico.

     
Tipo de tumor

Tumours overexpressing (%)

Correlation

     
     
NSCIC

45-90

Recurrencia, supervivencia

     
Colorrectal

45-60

Recurrencia, supervivencia

     
Mama

30-60

Densidad vascular, supervivencia

     
Células renales

30-100

Densidad vascular, estadío tumoral,
grado tumoral

     
Pancreático

75-90

Supervivencia

     
Glioblastoma multiforme

65-85

Supervivencia

     
Próstata

30-80

Densidad vascular, supervivencia libre de rediciva

     
 

 

La inhibición del VEGF como una terapia antineoplásica racional

Teniendo en cuenta las características del VEGF descritas más arriba, queda claro que la inhibición del VEGF representa un nuevo enfoque para la terapia antineoplásica con la posibilidad de:

 

  • Producir la regresión de los vasos sanguíneos inmaduros característicos de los tumores.
  • Reducir la permeabilidad vascular y disminuir así la presión intratumoral.
  • Disminuir la probabilidad de metástasis tumorales.

 

 

No se espera que estos efectos de la inhibición del VEGF sobre el sistema vascular del tumor afecten a los vasos normales, que son maduros y, por lo tanto, no dependen del VEGF para su supervivencia. Además, estas actividades también complementarían a las modalidades terapéuticas actuales, en particular a la quimioterapia y a los agentes biológicos dirigidos al tumor, mejorando el acceso de la terapia a las células tumorales al inducir la regresión del sistema vascular anómalo del tumor y reducir la presión intratumoral. Estas observaciones indican que la inhibición del VEGF podría ser un enfoque terapéutico racional para una amplia diversidad de tipos tumorales. Uno de los enfoques más prometedores para la inhibición del VEGF es la producción de anticuerpos monoclonales humanizados anti-VEGF. Uno de estos, el bevacizumab, ha proporcionado recientemente los primeros indicios claros del beneficio clínico de la terapia anti-VEGF. En un estudio en fase III en el que participaron aproximadamente 900 pacientes, se comprobó que la adición de bevacizumab a la quimioterapia convencional aumentó la supervivencia en un 30% (p < 0,00003).

Puede encontrar más informacion sobre VEGF y angiogéniesis en:

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Fuente:www.angiogenesis.es

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Una nueva herramienta diagnóstica evalúa la eficacia de la quimioterapia en sólo unos días “El 90% del proceso tumoral ocurre sin que nos demos cuenta”

1 comentario Add your own

  • 1. zenaida paez torrealba  |  octubre 16, 2007 a las 3:19 pm

    gracias por este aporte al conocimiento a la ciencia a la vida y ser accesible al publico medico en general q no puede asistir a conferencias pagas para actualizaciones

    Responder

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