Quimioprevención del cáncer de cabeza y cuello

noviembre 2, 2007 at 11:53 am Deja un comentario

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El cáncer de cabeza y cuello resulta particularmente atractivo para intentar desarrollar estrategias farmacológicas preventivas por dos razones principales.

En primer lugar los pacientes que han desarrollado un cáncer de cabeza y cuello, o están en riesgo de desarrollarlo, tienen una alteración generalizada de la mucosa orofaríngea que les predispone a la aparición de uno varios tumores en esta localización: es el fenómeno conocido como cancerización de campo.

En segundo lugar, estos tumores se producen después de un proceso de carcinogénesis en múltiples etapas discretas, con estadios intermedios definidos, hasta llegar al tumor completamente transformado e invasivo. Por tanto, cada una de estas etapas intermedias es una posible diana para la manipulación preventiva que impida la culminación del proceso cancerígeno.

Estos conceptos son comunes a otras tumores, pero en el caso de los tumores de cabeza y cuello se añade la ventaja de la accesibilidad del tejido expuesto, lo que permite un seguimiento más cercano y fiable del proceso en todas sus etapas.

La estrategia preventiva más importante para prevenir muchos tipos de cáncer de cabeza y cuello es evitar la exposición al tabaco. Por tanto, los esfuerzos más rentables serán los dirigidos a evitar la adquisición del hábito y, secundariamente, los orientados a facilitar el cese de la adicción. La mayoría se han basado en el uso de compuestos naturales (vitamina A, vitamina E, beta caroteno, selenio) o derivados retinoides sintéticos.

3.4.1. Vitamina A, vitamina E y beta-caroteno
Se han comunicado altas tasas de respuesta en el tratamiento de la leucoplasia oral, tanto con vitamina A como con su precursor betacaroteno.

En un estudio doble-ciego, comparado con placebo en la India se aleatorizaron 160 pescadores y mujeres con lesiones precancerosas de la mucosa oral entre vitamina A (300.000 UI por semana), caroteno (360 mg por semana) o placebo durante un periodo de 12 meses.

Las tasas de regresión completa fueron de 10% con placebo, 52% con vitamina A y 33% con beta caroteno. No se observaron toxicidades importantes. La mitad de los que respondieron a beta caroteno y dos tercios de los que respondieron a vitamina A recayeron cuando se suspendieron los suplementos.

Además de este estudio en pacientes con lesiones premalignas, beta-caroteno, alfa-tocoferol (vitamina E), vitamina A y la N-acetilcisteina se han evaluado para prevención primaria en pacientes con riesgo de cáncer de cabeza y cuello y también para prevención secundaria en pacientes con tumores de cabeza y cuello.

No se ha detectado evidencia de beneficio e incluso algunos datos sugieren un posible efecto negativo. Por ejemplo, en un estudio a largo plazo, controlado con placebo en 409 fumadores varones, la suplementación con beta-caroteno y/o alfa-tocoferol (vitamina E) no modificó la prevalencia de las lesiones de la mucosa oral en comparación con placebo después de cinco a siete años. En otro estudio apareció un posible efecto negativo.

Se trataba de un ensayo de prevención secundaria en 540 pacientes que recibieron radioterapia para tumores de cabeza y cuello estadios I o II y se asignaron aleatoriamente para recibir beta-caroteno más alfa-tocoferol o placebo durante 3 años, comenzando a la vez que la radioterapia. De hecho, durante la suplementación con ambos agentes aumentó la tasa de segundos tumores en comparación con placebo.

3.4.2. Retinoides sintéticos
El primer estudio randomizado controlado con placebo con isotretinoina (ácido 13-cis-retinoico, 1 a 2 mg/día) se llevó a cabo en 44 pacientes con leucoplasia.

Después de 3 meses de tratamiento las tasas de respuesta globales (67 frente a 10 por ciento) y de los pacientes con displasia probada por biopsia (54 frente a 10 por ciento) fueron significativamente mayores en los pacientes con tratamiento activo.

Sin embargo, se detectaron dos problemas significativos: la toxicidad y las recaídas.

La toxicidad fue mayor en los pacientes con la dosis más alta de isotretinoina (el 47% necesitó reducción de dosis). Los pacientes con el nivel de dosis inferior no precisaron reducción de dosis aunque la mayoría notó xerodemia y un 29% conjuntivitis.

Más del 50% de los respondedores recayeron en el plazo de tres meses. En un segundo ensayo 70 pacientes se sometieron a inducción con dosis altas de isotretinoina (1,5 mg/kg al día durante tres meses) y después se aleatorizaron a mantenimiento con isotretinoina a dosis bajas (0,5 mg/kg día durante 9 meses) o betacaroteno (30 mg/día).

En los 53 pacientes que se pudieron evaluar la respuesta fue mejor con isotretinoina que con betacaroteno (92 frente al 45 por ciento, p<0.001). Los efectos secundarios fueron generalmente leves pero más prominentes con isotretinoina.

En otros dos estudios se han comparado dosis más bajas de isotretinoina (7,5 o 10 mg/día durante 2-3 años) con placebo en pacientes con cáncer de cabeza y cuello en estadios I y II después del tratamiento inicial.

En ninguno de los dos se demostró ningún impacto sobre la supervivencia, supervivencia libre de recaída o desarrollo de segundos tumores primarios.

3.4.3. Tratamiento dirigido con ONYX-015
Una diana prometedora para la quimioprevención es el gen supresor p53, que se inactiva en aproximadamente el 40 a 50% de los tumores epidermoides de cabeza y cuello y en hasta el 45% de las lesiones mucosas displásicas de esta localización.

ONYX-015 es un adenovirus que contiene un gen E1B 55-kDa deleccionado, el cual se replica selectivamente en las células deficitarias en p53, a las cuales destruye. La administración intratumoral de ONYX-015 se tolera bien y ha demostrado actividad en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello recidivado.

La seguridad y eficacia de la aplicación tópica de ONYX-015 como agente de quimioprevención se ha estudiado en 22 pacientes con displasia oral que recibieron un colutorio que se mantenía en la boca durante 30 minutos en tres esquemas de aplicación diferentes: diariamente durante cinco días cada 4 semanas, una vez a la semana o diariamente durante 5 días, seguido de tratamiento semanal durante 5 semanas, en ciclos de 6 semanas [11].

Se realizaron biopsias de las lesiones de la mucosa oral antes de iniciar el tratamiento, y después de 3, 6 o 12 meses de tratamiento, dependiendo del esquema de tratamiento.

El tratamiento se toleró bien y se observó resolución de la displasia en 7 de 19 pacientes. El grado de displasia mejoró en un paciente adicional. Este tratamiento sigue siendo investigacional y sus posibles beneficios a largo plazo no se han evaluado.

3.4.4. Tratamiento con AINES
La ingesta de aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINES) impide el desarrollo de neoplasia intraepitelial de colon y recto. Sin embargo, no existen por ahora datos de estudios debidamente controlados que permitan cuantificar el posible efecto protector de los AINES en esta patología.

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