Invasión y Angiogénesis en los Gliomas: Papel de la Adrenomedulina

noviembre 7, 2007 at 12:02 pm 1 comentario

 

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AUTOR : Boudouresque F, Berthois Y, Martin PM y colaboradores

TITULO ORIGINAL: [Invasion et Angiogenèse dans les Gliomes: Rôle de l’Adrénomédulline]

CITA: Bolletin du Cancer 92(4):317-326, Abr 2005

Invasividad de los gliomas

Las células madre del sistema nervioso central son el origen de las células precursoras neuronales y gliales, las que dan nacimiento a células maduras del cerebro como las neuronas, los astrocitos y los oligodendrocitos. Si bien las distintas etapas de la diferenciación celular en el sistema nervioso central están bien descritas durante el curso de la ontogénesis, su implicancia en la aparición de los gliomas no se conoce con certeza. Los tumores cerebrales poseen características hemodinámicas, glucolíticas e iónicas que los diferencian del tejido cerebral normal, y son tumores heterogéneos constituidos por un compartimiento tumoral y células del entorno, entre las que se encuentran las células endoteliales.

El fenotipo maligno de los gliomas se caracteriza por gran invasividad local que, en gran parte, predice el pronóstico de estos tumores, y ese carácter invasivo se refleja en los hallazgos neurorradiológicos. Además, el mecanismo de invasión involucra vías anatómicas preferenciales a lo largo de las fibras blancas, en particular en la vía del cuerpo calloso, lo que sugiere una permisividad variable del estroma frente al proceso tumoral. Esta infiltración tumoral glial explica que, en neurooncología, no exista cirugía curativa tal como se la conoce para otros órganos.

Numerosos factores regulan el desarrollo y la proliferación de las células gliales, entre los que los péptidos bioactivos presentan interés particular, dado que son hormonas transmisoras del sistema endocrino y nervioso y elementos tróficos que actúan sobre la proliferación celular y la maduración. Varios estudios han demostrado aumento de la tasa de expresión de los péptidos bioactivos en diversidad de tumores, por lo que esta observación hace suponer que las células gliales tumorales dependen de factores paracrinos indispensables para su proliferación. El mecanismo principal que controla el crecimiento de los gliomas no es el resultado de un solo factor o de un solo tipo celular sino el producto de interacciones recíprocas entre las propias células tumorales y las células microambientales. En los gliomas se encuentran presentes 3 tipos celulares: las células tumorales, los astrocitos normales y las células endoteliales, por lo que es razonable pensar que existen interacciones recíprocas entre ellos y, en ese contexto, la adrenomedulina sería una de las redes implicadas en las comunicaciones intercelulares.

Angiogénesis

La formación de nuevos vasos sanguíneos se encuentra estimulada en numerosas situaciones patológicas, fundamentalmente en los tumores, y pone en juego varios tipos celulares: las células endoteliales que tapizan la pared de los vasos, los pericitos que estabilizan esas paredes y las células circulantes inflamatorias o precursoras de las células endoteliales. Además, el flujo sanguíneo y las interacciones que se establecen entre las células endoteliales, los pericitos, las células musculares lisas y la matriz extracelular controlan y estabilizan la arquitectura del árbol vascular. Si bien la formación de nuevos vasos -y, en particular, de vasos intratumorales- es una etapa que por lo general depende de la capacidad de las células endoteliales para migrar a través de la matriz extracelular; por el contrario, la estabilidad de esos vasos depende de las células endoteliales intraluminales quiescentes.

En general, las células endoteliales en la mayoría de los tejidos adultos son quiescentes, factores angiogénicos secretados por las células hipóxicas y liberados en la matriz extracelular por las células inflamatorias reclutadas en el lugar de la angiogénesis, que proporcionan a las células endoteliales la señal que interrumpe su quiescencia.

Desde un punto de vista macroscópico, la vascularización tumoral presenta 2 tipos de organizaciones: vascularización periférica asociada con los vasos que penetran en el interior del tumor y vascularización central de tipo hiliar constituida por vasos de tipo sinusoidal.

La vía de regulación de la angiogénesis que incluye los neuropéptidos ha sido poco explorada, si bien esos neuropéptidos producidos por las mismas células tumorales presentan efectos angiogénicos que pueden asociarse o no con acciones proliferativas. La adrenomedulina sería un factor de adaptación para las neoplasias al aumentar el flujo sanguíneo en el tumor por medio de sus funciones, por lo que la inhibición de su síntesis y secreción podría bloquear la proliferación y la neovascularización tumoral y, así, impedir la progresión del tumor.

Expresión de la adrenomedulina en relación con los glioblastomas

La adrenomedulina es un péptido vasoactivo aislado recientemente de los feocromocitomas humanos y pertenece a la familia de los péptidos emparentados con la calcitonina, ejerce múltiples acciones fisiológicas y ha revelado ser un péptido vasodilatador eficaz y duradero. Los niveles plasmáticos de la adrenomedulina se encuentran elevados en enfermedades como la hipertensión arterial, el infarto agudo de miocardio, la insuficiencia cardíaca, la insuficiencia renal, la diabetes, el shock séptico y algunas neoplasias. Desde su descubrimiento, distintos estudios han demostrado la expresión de adrenomedulina en varias líneas celulares tumorales, entre las que se encuentran las líneas cerebrales. Un ensayo muy reciente ha mostrado gran expresión del ARNm de la adrenomedulina en las líneas humanas provenientes de los glioblastomas, junto con la presencia del péptido adrenomedulina inmunorreactivo.

Los datos histológicos y las clasificaciones histopronósticas definen los glioblastomas como tumores anaplásicos de gran densidad celular con presencia de proliferación endotelial, fístulas vasculares y necrosis. Por medio de la hibridación in situ, los autores han demostrado in vivo gran expresión de la adrenomedulina relacionada con las zonas de necrosis en los glioblastomas, lo que sugiere que la hipoxia representaría un factor mayor de inducción de adrenomedulina en esos tumores.

El crecimiento progresivo de los tumores gliales malignos requiere un débito sanguíneo adaptado provisto por los vasos neoformados, lo que permite el aporte de elementos nutritivos y de oxígeno necesarios para ese crecimiento patológico. Los análisis de angiogénesis in vivo e in vitro muestran que la adrenomedulina actúa sobre una de las últimas etapas de la neovascularización, que consiste en la reorganización de las células endoteliales en túbulos, independientemente de los factores de crecimiento endotelial. Por lo tanto, el mayor efecto observado in vivo permite identificar la adrenomedulina como una red implicada en las comunicaciones celulares entre la célula tumoral y el medio ambiente peritumoral y, en particular, en el proceso de angiogénesis. De acuerdo con esto, el bloqueo de la acción de la adrenomedulina por medio de un antagonista inhibiría el crecimiento tumoral y alteraría el tamaño y la función de los vasos.

Perspectivas terapéuticas

Los gliomas malignos se han constituido rápidamente en uno de los primeros campos de aplicación de las terapéuticas dirigidas, a los que se sumaron los inhibidores de la vía de la creatinfosfoquinasa o la terapia génica, si bien estos últimos con resultados muy discutibles. Por lo tanto, el fracaso de los tratamientos actuales impone identificar y validar nuevos objetivos terapéuticos, y el manejo de moléculas que actúen sobre esos nuevos objetivos tendría mayor interés terapéutico.

Por lo general, los neuropéptidos -cuyos receptores expresan las células tumorales- han sido estudiados por sus efectos estimulantes o inhibidores de la proliferación celular. Los datos que demuestran un papel potencial de esos péptidos en el control de fenómenos biológicos implicados en la migración de las células y en su capacidad de invasión darían origen a abordajes terapéuticos originales para el tratamiento de las neoplasias particularmente agresivas, como los glioblastomas. La continuación del estudio de los efectos de la adrenomedulina sobre las células endoteliales y, en consecuencia sobre la angiogénesis tumoral, representa una vía de investigación estimulante para elaborar las mejores estrategias capaces de neutralizar la adrenomedulina con objetivos antiproliferativos y antiangiogénicos, concluyen los autores.

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1 comentario Add your own

  • 1. ELVIA ANDREA  |  febrero 25, 2009 a las 3:18 am

    favor de suguerirme si este tipo de padecimiento es pocible controlarlo o curarlo con celulas madres o algun medio ya q no me dan pocibilidades de cura, eston en mexico df tengo hijos 40 años de edad cuento , q alternativas me suguiere uds y q lugares en mexico hay para tratarse algun telefono o algo.

    gracias y espero me escriban q lo veo remoto pero en fin el inytento se hace.
    gracias-

    Responder

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