La Inhibición del Proteasoma: Un Nuevo Abordaje Terapéutico en Oncohematología

noviembre 7, 2007 at 11:56 am Deja un comentario

 

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AUTOR : Spano JP, Bay JO, Blay JY, Rixe O

TITULO ORIGINAL: L´inhibition du Protéasome: Une Nouvelle Approche Thérapeutique en Onco-Hématologie

CITA: Bulletin du Cancer 92(11):945-952, Nov 2005

 

Introducción

El proteasoma es un complejo enzimático multicatalítico que se encuentra en todas las células eucariotas, y cuyo papel principal es la degradación de proteínas que intervienen en la regulación del ciclo celular; entre ellas se pueden citar las que actúan en la apoptosis, la angiogénesis, la transcripción de factores de crecimiento, la producción de receptores para los factores de crecimiento y las moléculas de señalización. Un defecto en la regulación de esas proteínas clave puede estimular la proliferación celular, el crecimiento tumoral, la angiogénesis y favorecer la aparición de metástasis, por lo que la inhibición del proteasoma ha sido objeto de importantes estudios en los últimos años.

El bortezomib, inicialmente llamado PS341, es el primer inhibidor selectivo del proteasoma que se ha estudiado en investigación clínica tanto en los tumores sólidos como en las hemopatías. Debido a su importante actividad en los pacientes con mieloma múltiple, en 2003 recibió una autorización acelerada de la Food and Drug Administration para la indicación en pacientes con esa enfermedad que habían sido previamente tratados.

Principales sustratos del proteasoma y modo de acción de los inhibidores

Entre las proteínas que degrada el proteasoma se encuentra un gran número de ciclinas, las que desempeñan un papel importante en la división celular por vía de la activación dependiente de las proteinquinasas. De todas maneras, el blanco principal del proteasoma lo constituye la vía de modulación de un importante factor de transcripción celular, el NFkB, y es precisamente su inhibidor IkB el que degrada el proteasoma. En circunstancias normales, NFkB y IkB forman un complejo inactivo en el citoplasma, pero en el curso de una agresión celular por efecto de quimioterapia, radiaciones ionizantes o de carcinógenos, el complejo se separa y permite la rápida degradación del IkB por el proteasoma, con liberación del NFkB en el núcleo celular. Así, este último puede ejercer su papel activador de múltiples genes involucrados en la proliferación celular y en la producción de citoquinas, moléculas de adhesión celular, factores angiogénicos y antiapoptósicos, lo que confiere a la célula potencial de malignidad e induce un riesgo importante de metástasis.

Por lo tanto, la inhibición del proteasoma representa un nuevo concepto dirigido en forma selectiva contra las células tumorales, en particular hacia aquellas que presentan niveles elevados de proteasoma y de NFkB, los que cumplen un papel importante en los mecanismos oncogenéticos. Por otra parte, inhibir el proteasoma permite también invertir los mecanismos de resistencia a los agentes citotóxicos. En el caso del mieloma múltiple esa inhibición afecta no sólo a las células malignas sino también a las del medio ambiente circundante, que resultan esenciales para la supervivencia de las células tumorales.

Utilización del inhibidor del proteasoma denominado bortezomib en oncohematología

Fue desarrollada una prueba biológica funcional para determinar la actividad del proteasoma en los estudios de fase I y II y, en voluntarios sanos, se pudieron demostrar variaciones menores entre los individuos. La toxicidad gastrointestinal luego del tratamiento con el PS341 dependió de la dosis, y la terapia fue bien tolerada si la inhibición del proteasoma no excedía el 80% del estado basal; con valores superiores aparecieron modificaciones de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. La dosis que corresponde a ese porcentaje de inhibición proteasómico pudo determinarse entre 0.15 y 2 mg/m2 administrada una o 2 veces a la semana.

La indicación más reconocida del bortezomib en oncohematología es el mieloma múltiple, enfermedad sobre la que actúa en forma multifactorial, si bien el mecanismo de acción principal se lleva a cabo en la vía INK al inducir la apoptosis por medio de la producción mitocondrial de 2 moléculas activadoras; además, bloquea la vía de señalización mediada por la IL6, cuyo papel activador fue demostrado en varias neoplasias: induce la expresión de p53, fosforila la Ser 15 e inhibe la reparación del ADN.

Si bien actualmente la utilización del bortezomib parece bien definida en los casos de pacientes con mieloma múltiple refractarios al tratamiento, restan por responder numerosas preguntas respecto de su empleo en el curso evolutivo de la enfermedad. En relación a la primera línea terapéutica, estudios preliminares indican que podría utilizarse solo, en asociación con dexametasona, con antraciclina o sin ella. Respecto de los casos de mieloma múltiple refractarios, algunos estudios demostraron eficacia superior con la asociación entre bortezomib y dexametasona. La utilización del primero luego del trasplante de células madre hematopoyéticas fue informada por un solo autor en 9 pacientes en progresión; entre ellos, 6 presentaron reducción de su componente monoclonal en más del 50%, sin efecto particular sobre la incidencia o gravedad de las reacciones de injerto contra huésped.

También parecen abrirse nuevas perspectivas para otros tipos de linfomas, en especial con buena eficacia y tolerancia del bortezomib en pacientes con linfomas no Hodgkin. En los casos de enfermedad de Hodgkin o en las leucemias linfoides crónicas, los estudios preclínicos y de fase I parecen brindar resultados esperanzadores.

Hasta el presente se publicaron 3 estudios de fase I con el PS341 en pacientes con tumores sólidos, los que permitieron incluir a más de 200 individuos con neoplasias de próstata, pulmón y mieloma. Entre esos ensayos, el que utilizó el esquema con dosis de 1.5 mg/m2 administrado 2 veces a la semana, durante 2 semanas sobre 3, parece ser el más interesante de acuerdo con la dosis, la actividad biológica determinada y la tolerancia observada. Por el contrario, no se constató actividad en individuos con cáncer de riñón, tumores neuroendocrinos, melanoma maligno o cáncer colorrectal metastáticos; en los casos de osteosarcoma, sarcoma de Ewing o sarcoma de tejidos blandos, sólo se pudo demostrar respuesta parcial en un paciente con leiomiosarcoma.

Conclusiones

El desarrollo acelerado que se ha producido con los inhibidores del proteasoma, producto de la estrecha colaboración entre médicos y biólogos, permitió la utilización rutinaria del bortezomib en los pacientes con mieloma. De todas maneras, quedan muchas preguntas sin responder, señalan los autores. Se requieren estudios acerca de las estrategias necesarias para posicionar la droga dentro del arsenal terapéutico de esa neoplasia, fundamentalmente respecto de las otras terapéuticas reconocidas y de la combinación con la quimioterapia. En relación con el empleo del bortezomib en los tumores sólidos, los primeros resultados de su eficacia como monoterapia han sido decepcionantes; de todas maneras, de acuerdo con las primeras respuestas biológicas observadas en estudios de fase I, resulta muy interesante el desarrollo de ensayos futuros con la droga en el tratamiento del cáncer de próstata hormonorresistente y el de pulmón de células no pequeñas. La asociación de este nuevo agente con la quimioterapia es particularmente relevante para evitar la resistencia intrínseca o adquirida a los citotóxicos, dado que las toxicidades observadas fueron totalmente aceptables; esa asociación, así como con la radioterapia, son objeto de investigaciones actualmente en curso.

Si bien la prueba del concepto de inhibición del proteasoma fue aportada por la única droga que se utiliza en la actualidad en oncohematología, el PS341 o bortezomib, existen otras moléculas estructuralmente iguales o diferentes, con espectro de actividad distinto, concluyen los autores, que estarán dirigidas al tratamiento de los tumores sólidos.

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