Interacciones genético-ambientales

noviembre 12, 2007 at 11:37 am Deja un comentario

 

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Hace mucho tiempo se sabe que tanto los factores hereditarios como ambientales están relacionados con la tendencia al cáncer. Todo tipo de cáncer tiene un componente genético debido a que surge de una falla del control genético del crecimiento celular y alrededor del 75% de los cánceres diagnosticados en los Estados Unidos se pueden atribuir en parte a factores ambientales tales como el consumo de tabaco, la alimentación, enfermedades infecciosas, exposición excesiva a los rayos solares, sustancias químicas industriales y radiación ionizada. Por muchos años las causas genéticas y ambientales del cáncer se estudiaron y se consideraron en forma independiente. Luego las investigaciones comenzaron a demostrar que estos factores trabajan en conjunto como co-determinantes de la tendencia al cáncer. Este descubrimiento que la mayoría de los cánceres son causados por la interacción entre los genes y el medioambiente presentó un nuevo paradigma en la evaluación del riesgo de cáncer.

«Aunque es probable que exista un elemento de azar en el proceso complejo y de múltiples etapas que desencadenan en el desarrollo del cáncer, cada vez es más la evidencia que comprueba que los factores genéticos afectan la vulnerabilidad a la exposición a los factores que ocasionan el cáncer», anunció la Dra. Margaret Spitz,  profesora y directora del Departamento de Epidemiología del M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.

Marcadores genéticos de riesgo de cáncer

El Proyecto del Genoma Humano, que ha identificado y secuenciado aproximadamente 30.000 genes del cuerpo humano, les brindó a los investigadores el mapa genético para estudiar los componentes biológicos de enfermedades tales como el cáncer y ha impulsado a la ciencia de la epidemiología molecular.

«Ahora los científicos tienen un panorama más claro de la composición del ADN humano, el cual facilitará los estudios epidemiológicos de qué genes contribuyen a la tendencia al cáncer», comentó Sara Strom, Ph.D., profesora adjunta del Departamento de Epidemiología.

Los investigadores del Proyecto del Genoma del Cáncer, un esfuerzo enorme dirigido a trazar el mapa de las mutaciones genéticas relacionadas con el cáncer, utilizan la determinación de la secuencia genética y las técnicas de detección de mutación avanzadas del Proyecto del Genoma Humano para identificar las variantes de la secuencia genética y las mutaciones cruciales en el desarrollo del cáncer en los seres humanos.

La interacción entre los marcadores genéticos del riesgo de contraer cáncer y los factores ambientales también es el enfoque de exhaustivas investigaciones en el M. D. Anderson. En esta institución, los médicos clínicos, científicos en ciencias básicas y epidemiólogos colaboran para identificar los biomarcadores moleculares del riesgo individual al estudiar variaciones que ocurren comúnmente en genes relacionados con el metabolismo de los agentes cancerígenos, la reparación del ADN, el control del ciclo celular, las respuestas al estrés y la inmunidad. «Nuestro objetivo es identificar los marcadores de predisposición genética para la evaluación de estudios caso control», informó la Dra. Strom. Sus estudios, centrados en determinar las diferencias genéticas en las respuestas de personas a los agentes ambientales o a las variaciones interpersonales del riesgo de cáncer, se están llevando a cabo en casos de cáncer relacionados con el tabaco, leucemia, cáncer de colon, melanoma y otros tipos de cáncer.

Interacciones genético-ambientales en cánceres relacionados con el tabaco

La enfermedad más conocida relacionada con las interacciones genético-ambientales es el cáncer de pulmón. Estudios epidemiológicos y clínicos comprueban con claridad que el tabaco es la causa principal del cáncer de pulmón, representando aproximadamente el 90% de estos tumores. Sin embargo, también se ha comprobado que sólo una fracción (alrededor del 15%) de quienes han fumado tabaco por un tiempo prolongado contraerá cáncer de pulmón. Estos pacientes son genéticamente propensos a los efectos cancerígenos del tabaco.

«La diversidad de los seres humanos es increíble», destacó la Dra. Spitz. «El hecho de que algunos fumadores desarrollen cáncer de pulmón y otros no, sugiere que existen diferencias entre los fumadores en cuanto a su respuesta a las sustancias de los cigarrillos que ocasionan cáncer».

Hasta la fecha, no se ha identificado un gen específico para el cáncer de pulmón; sin embargo, los investigadores, entre los que se encuentra Christopher Amos, Ph.D., profesor del Departamento de Epidemiología, han aislado una región estrecha de aproximadamente 50 genes en un segmento del cromosoma 6. Dicha región se encontró en 52 familias con historiales familiares contundentes de cáncer de pulmón, garganta y laringe. El próximo paso es determinar el gen exacto o los genes en esta región que estén asociados con el cáncer de pulmón.

Las personas cuyas células no puedan reparar adecuadamente el ADN dañado también podrían estar en alto riesgo de contraer cáncer de pulmón. Los sistemas de reparación de ADN están diseñados para mantener la integridad del genoma al evitar la acumulación del daño de ADN que puede conllevar al cáncer. La reparación de la escisión de los nucleótidos es una de las vías que permiten reparar los genes dañados por los agentes cancerígenos del tabaco. Desafortunadamente, la misma vía de reparación de la escisión de nucleótidos también afecta la reparación del daño de células cancerígenas causado por el tratamiento con los medicamentos de quimioterapia común, el cisplatino y el carboplatino. Los investigadores del Departamento de Epidemiología esperan que al estudiar los genes que participan en la reparación del ADN puedan construir perfiles genéticos que se podrían utilizar para personalizar la terapia y a fin de lograr un mejor entendimiento de la respuesta al tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón.

Asimismo la investigación está abordando otros tipos de cáncer relacionados con el tabaco. En un estudio publicado este año por la Dra. Xifeng Wu, Ph.D., profesora del Departamento de Epidemiología, y su equipo analizaron la relación entre ocho variaciones genéticas que afectan la reparación del ADN, el uso de tabaco y el cáncer de vejiga. Los investigadores descubrieron que, dentro de los factores que se estudiaron, el uso de tabaco fue el elemento que más afectó al riesgo de cáncer de vejiga. Sin embargo, tres de las variantes genéticas podían predecir con un alto índice de consistencia el riesgo de cáncer de vejiga. Estos resultados respaldan la hipótesis que las interacciones gen-gen y gen-ambiente contribuyen al riesgo de cáncer de vejiga.

La Dra. Strom es colaborador del investigador principal en otro estudio que examina cómo la predisposición genética y la exposición ambiental interactúan para determinar la tendencia a la leucemia mielógena aguda. «La inhalación de benceno, que se encuentra en la gasolina, el aire contaminado y el humo del cigarrillo, pueden inducir cambios en la expresión de algunos genes, y estos genes pueden provocar leucemia en algunas personas. Sin embargo, ciertos rasgos genéticos deben estar presentes para que a una persona le afecten estas exposiciones», aclaró la Dra. Strom. «Este estudio ayudará a determinar cómo la presencia de marcadores genéticos combinados con exposición ambiental y factores citogenéticos pueden ayudar a identificar qué personas tienen mayor riesgo de contraer leucemia mielógena aguda».

Interacciones genético-ambientales en otros tipos de cáncer

El cáncer de colon incluye entre sus variantes uno de los síndromes de cáncer hereditarios más comunes, el cáncer de colon hereditario sin poliposis (HNPCC, por sus siglas en inglés). Las personas con mutaciones de MSH2 y MSH6, ambas en el cromosoma 2, y MLH1, en el cromosoma 3, corren un riesgo elevado de contraer esta enfermedad. Éstas pueden interactuar con factores ambientales del cáncer de colon tales como la obesidad, la vida sedentaria, el uso del tabaco y el consumo de alcohol. Son pocos los estudios genético-ambientales que pueden confirmar dichas interacciones en el cáncer de colon.

Marsha Frazier, Ph.D., profesora del Departamento de Epidemiología está estudiando los genes modificadores en un grupo único de pacientes diagnosticados con HNPCC. La Dra. Frazier y sus colegas encontraron que las variantes del gen del factor de crecimiento insulinoide 1 (IGF-1) están involucradas en la carcinogénesis colorrectal. Su estudio, publicado este año en Journal of the National Cancer Institute, fue el primero en reportar que estas variantes, las cuales se estima que incrementan la producción de IGF-1, modifican el riesgo de contraer HNPCC y, por ende, cualquier tipo de cáncer hereditario. Los hallazgos son consistentes con los estudios de otros grupos que muestran que los altos niveles de IGF-1 en la sangre están asociados con un alto riesgo de contraer cáncer colorrectal esporádico (no-hereditario). La combinación de lo aprendido sobre las variantes de IGF-1 con la información sobre los factores de riesgos genéticos y ambientales podría mejorar la predicción del riesgo y permitir la detección más temprana de las personas que son genéticamente propensas a desarrollar cáncer de colon.

En el caso de melanoma, la comprobación de la interacción genético-ambiental es muy contundente. Se comprobó que esta enfermedad ocurre en familias en las que es muy común una mutación del gen CDKN2 en el cromosoma 9. La mutación junto con la exposición a la radiación de rayos ultravioleta (UV) y sustancias sensibilizantes sustancialmente aumenta el riesgo de contraer este cáncer. Sin embargo, todavía no se sabe cómo es que la exposición a rayos solares UV desencadena el desarrollo del melanoma. El Dr. Qingyi Wei, Ph.D., profesor del Departamento de Epidemiología, llevó a cabo el primer estudio de caso control exhaustivo que indique la implicancia de la reparación de ADN dañado a causa de rayos UV. En un estudio realizado sobre más de 300 pacientes con melanoma y controles equivalentes a pacientes sin cáncer, el Dr. Wei y sus colegas demostraron que la reparación ineficaz del ADN dañado a causa de exposición a rayos UV es un factor de riesgo de melanoma. Estos descubrimientos ayudan a explicar las variaciones en la tendencia al melanoma ocasionado por los rayos solares.

En otro estudio de caso control, el equipo del Dr. Wei también comparó el daño cromosómico in vitro ocasionado por la radiación UVB en los linfocitos de pacientes que padecían de cáncer de piel que no era melanoma, en pacientes que tenían melanoma y en pacientes sin cáncer. Comparados a los controles, los linfocitos de pacientes que tenían cáncer de piel que no era melanoma, pero no aquellos con melanoma, eran más predispuestos a sufrir daño cromosómico causado por la radiación UVB.

«Ambos estudios fueron los más extensos en dicha área», informó el Dr. Wei. «El primer estudio demostró que la radiación UV daña el ADN y aumenta el riesgo de contraer melanoma. El segundo estudio demostró que el mecanismo de acción no era a nivel cromosómico. Esto no significa que la exposición a rayos UV no sea importante, sino que la radiación UV no ocasiona daño a nivel cromosómico en el caso de melanoma. En otras palabras, evitar la exposición a rayos UV es el mejor método para prevenir el desarrollo de cáncer de piel».

Con miras hacia el futuro

La investigación en el Departamento de Epidemiología continuará enfocada en dilucidar las interacciones genético-ambientales en la etiología de cáncer  y desarrollar perfiles de pronósticos de riesgos personalizados.

«La meta a largo plazo es responder a la pregunta más precisamente de quién contrae cáncer y recomendar la prevención e intervenciones de tratamiento personalizadas», explicó la Dra. Strom.

La posibilidad de identificar personas o grupos que sean más propensos a contraer cáncer permitiría recomendar el seguimiento cuidadoso y la detección temprana, la modificación de hábitos y el tratamiento preventivo de quimioterapia. En los casos donde la enfermedad ya está presente los oncólogos podrían establecer tratamientos basados en los perfiles genéticos personalizados.

«Algún día podríamos responder a la pregunta ‘¿por qué yo?’—‘¿por qué tengo cáncer?’—y quizás hasta podríamos evitar que el cáncer se produjera por completo», afirmó la Dra. Spitz. «No pasará de la noche a la mañana, ni siquiera en mi generación, pero sin lugar a dudas vamos sobre el camino correcto». Si desea más información sobre este tema o si tiene preguntas acerca de los tratamientos, programas o servicios del M. D. Anderson, llame a la Línea de Información (800) 392-1611 (en los Estados Unidos) o al (713) 792-3245 (en Houston y afuera de los Estados Unidos).

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