Nuevos fármacos, nuevos mecanismos de acción: bortezomib, un nuevo modelo de tratamiento antineoplásico

noviembre 21, 2007 at 12:37 pm Deja un comentario

Nadia Villena, Joan Albanell, Pere Gascón
Servicio de Oncología Médica-Instituto de Enfermedades Hemato-Oncológicas (ICMHO), Hospital Clínic, Barcelona

Introducción

El bortezomib es un nuevo fármaco antineoplásico que actúa inhibiendo el proteasoma. Para poder entender tanto su uso terapéutico actual como sus posibilidades en el futuro es necesario analizar su diana molecular. El proteasoma es un complejo proteinasa multicatalítico localizado en el núcleo y citoplasma de las células eucarióticas que se encarga de la degradación de la mayoría de las proteínas intracelulares de una manera sumamente específica, incluyendo proteínas cruciales para la regulación del ciclo celular y de la muerte celular programada (Figura 1).

Figura 1. Estructura del proteasoma con sus distintas subunidades. Sección transversal del anillo b, donde reside la actividad proteolítica.

 

Es ampliamente conocido que el proteasoma es importante para la homeostasis celular por su función en la degradación de proteínas mutantes, dañadas o no funcionales. Sin embargo, se ha hallado recientemente que el proteasoma interviene también en la eliminación dirigida de proteínas reguladoras de la célula, como factores de transcripción, moléculas de señalización e inhibidores del ciclo celular. La eliminación rápida y oportuna de dichas proteínas clave es necesaria para la regulación de muchos procesos celulares, incluyendo la progresión del propio ciclo celular, la supervivencia celular y, obviamente, la homeostasis celular (1). De ahí la importancia que pueden tener, desde el punto terapéutico, agentes como bortezomib que inhiban este complejo de regulación celular.

Vía ubiquitina-proteasoma

En las células eucarióticas, la mayor parte de la degradación proteica se produce a través de esta vía (2, 3). La función de la vía ubiquitina-proteasoma es esencial para muchos procesos celulares, como la regulación de la señalización de receptores y la adecuada degradación de ciclinas, cinasas dependientes de ciclinas e inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas durante la mitosis. Además, es necesaria para el procesamiento antigénico, para la angiogénesis y para la apoptosis.

La actividad proteolítica del proteasoma está localizada dentro de la subunidad 20s, que consiste en 4 anillos de 7 subunidades cada uno, ordenados alrededor de un canal interno (Figura 2). Cuando está cubierta en ambos extremos por el complejo regulador 19S, el complejo 20S forma el centro del proteasoma 26S. El bortezomib inhibe reversiblemente la actividad de tipo quimotripsina (Figura 2).

Figura 2. Bortezomib inhibe de manera selectiva y reversible la actividad quimotripsina del proteasoma.

La vía ubiquitina-proteasoma comprende dos pasos importantes que permiten la degradación selectiva de las proteínas que necesitan ser eliminadas de la célula. El primer paso es la ubiquitinación de la proteína. Éste es un proceso sumamente regulado que suele iniciarse cuando una molécula simple de ubiquitina se adhiere a un residuo lisina del sustrato proteico (Tabla 1). El reconocimiento de la proteína es un evento específico cuya selectividad es conferida por las enzimas involucradas en esta reacción. Otras moléculas de ubiquitina se agregan de forma secuencial para formar la cadena de poliubiquitina (Figura 3), lo que permite el reconocimiento de la proteína diana por el proteasoma. El segundo paso requiere de un proteasoma 26S funcional. La subunidad 19S tiene un receptor que se une a la cadena de poliubiquitina de la proteína diana para luego facilitar el corte enzimático del sustrato. Una vez que la proteína es desubiquitinizada, entra en la cámara-cilindro catalítica interna del complejo 20S, donde es degradada, y se generan pequeños polipéptidos de 3-22 aminoácidos.

Tabla 1. Sustratos dependientes de proteasoma que regulan el ciclo celular.

Sustrato proteico

Función

Ciclinas A, B, D, E Progresión del ciclo celular
P53 Supresor tumoral
P27 Inhibidor CDK
P21 Inhibidor CDK
Familia INK Inhibidor CDK ciclina D
Ik-B Factor de transcripción
c-fos/c-jun Factor de transcripción
B-catenina Factor de transcripción
E2F-1 Factor de transcripción
TopoI Metabolismo del ADN

Figura 3. Otras moléculas de ubiquitina se agregan de forma secuencial para formar la cadena de poliubiquitina, lo que permite el reconocimiento, por el proteasoma, de la proteína diana.

El concepto de utilizar el proteasoma como una estrategia anticancerosa posiblemente útil está basado en la observación de que la proteólisis por el proteasoma 26S es un proceso metabólico fundamental, y que la inhibición del proteasoma da lugar al cese del crecimiento y la apoptosis. Existen dos importantes observaciones que deben considerarse al hablar de los inhibidores del proteasoma en la terapia del cáncer. La primera es que en los estudios de laboratorio, las células tumorales son considerablemente más sensibles que las células normales a los efectos proapoptóticos de la inhibición del proteasoma. Y la segunda es que para la actividad antitumoral no se requiere el bloqueo completo de la función del proteasoma.

Muchos estudios indican que los tumores humanos tienen con frecuencia niveles altos de expresión del proteasoma, y es posible que esto les confiera relativa selectividad a las células tumorales. Existen datos de laboratorio que atribuyen un papel en la transformación maligna a la desregulación de varias funciones de la vía ubiquitina-proteasoma. Uno de estos hallazgos es el del aumento de la transcripción del gen del CDC34 en muestras de mieloma múltiple, en comparación con las células normales. El CDC34 forma parte de un complejo E2/E3 responsable de la ubiquitinación de varios sustratos, incluido p27. Recientemente, el análisis de farmacogenómica de un ensayo de fase II con bortezomib en el mieloma múltiple sugería que la transcripción de Cullin4-A, la que funciona como parte del complejo E3 ubiquitina ligasa, podía ser un factor de predicción de la respuesta terapéutica. Estos datos sugieren que la función desregulada de la vía ubiquitina-proteasoma puede desempeñar un papel directo en la tumorigénesis, lo que en parte podría explicar la diferente vulnerabilidad de las células transformadas.

Dianas moleculares de los inhibidores del proteasoma

Debido a la variedad de sustratos del proteasoma, no es sorprendente que su inhibición afecte a numerosas vías (3). Muchas proteínas importantes son reguladas por el proteasoma, incluyendo el inhibidor NFKB (IKB), el supresor tumoral p53, el inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina p21 y p27, y la proteína proapoptótica Bax, entre otras. La acumulación de estos sustratos por la inhibición del proteasoma provoca la disminución de la transcripción de genes dependientes del NFKB, cruciales para la promoción de la tumorigénesis, el incremento de la transcripción de genes mediados por p53 importantes en la apoptosis y la regulación negativa del ciclo celular, la inducción de la detención del ciclo celular mediada por p21 y p27, y la promoción de la apoptosis a través de la inhibición de Bcl-2 por Bax. Además, regula de forma negativa la señalización por medio de la proteína cinasa activada por mitógeno p44/p42 (MAPK), una vía crucial para la promoción de la tumorigénesis (4) (Tabla 2).

Tabla 2. Dianas moleculares de los inhibidores del proteasoma.

Dianas

Efecto de la inhibición del proteasoma

NFKB

Estabilización del IKB, que inhibe la translocación nuclear del NFKB

P53

Acumulación de proteína p53, aumento de la transcripción de inhibidores del ciclo celular (p21) y factores proapoptóticos (Bax)

p21 y p27

Acumulación de p21 y p27 que produce detención celular en fase G1-S y apoptosis

Bax

Acumulación de Bax que interactúa con Bcl-2 y Bcl-xL estimulando la liberación de citocromo c y apoptosis

MAPK p44/p42

Activación transcripcional de MPK-1 fosfatasa que lleva a la desfosforilación e inactivación de p44/p42. Regula negativamente la proliferación y la supervivencia celular dependiente de p44/p42 y, posiblemente, la angiogénesis

Smac/Diablo

Acumulación de Smac/Diablo, que se une a miembros de la familia de proteínas XIAP y los inhibe

En un estudio realizado por nuestro grupo en líneas celulares de cáncer de mama HER2+, SKBR3 y BT474, bortezomib inhibió el crecimiento de las células SKBR3 de manera más potente que en células BT474. A nivel molecular se observó un estado de hiperactivación de la vía Raf/MEK/ERK en células tratadas con bortezomib (4). Las células BT474 tuvieron menor inhibición de la fosforilación del EGFR durante el tratamiento con bortezomib y, los efectos en la activación de ERK1/2 y en la inhibición de AKT fueron menos pronunciados que en células SKBR3. Estos resultados demuestran que el bortezomib tiene distintos efectos en p-AKT y p-ERK1/2 en células de cáncer de mama que sobreexpresan HER2. El papel que desempeñan AKT y ERK1/2 en la respuesta de células de cáncer de mama al bortezomib se está estudiando en la actualidad (4).

A pesar de que el proteasoma modula la apoptosis indirectamente a través de la transcripción dependiente de NFKB de una variedad de genes apoptóticos, la vía de ubiquitina-proteasoma desempeña un papel directo en la degradación de importantes proteínas proapoptóticas. La proteína Bax interactúa e inhibe las proteínas proapoptóticas Bcl-2 y Bcl-xL en la mitocondria, lo cual causa la liberación del citocromo c y la activación de la vía de las caspasas. Otros estudios han mostrado que el bortezomib puede producir la fosforilación y degradación del Bcl-2 en asociación con una detención en la fase G2-M; esto confirma la posibilidad de que muchos mecanismos pueden ser responsables de la capacidad de estos agentes de contrarrestar los efectos antiapoptóticos del Bcl-2. Tansey ha descrito a los inhibidores del proteasoma como agentes imitadores, en parte, de las caspasas, por producir la estimulación del circuito caspasa-proteasoma-Smac/Diablo, lo que aceleraría la apoptosis celular (5).

Inhibidores del proteasoma

Los inhibidores del proteasoma fueron sintetizados por primera vez hace dos décadas. Los estudios preclínicos con estos agentes han demostrado que su inhibición puede activar la apoptosis en líneas tumorales. De ahí el interés por su uso como posibles agentes quimioterápicos (1, 6). En la Tabla 2 se muestran las dianas moleculares más estudiadas de los inhibidores del proteasoma.

Para considerar el uso de un inhibidor del proteasoma con propósitos clínicos es necesario que la inhibición sea potente, específica y reversible, de tal forma que la función del proteasoma se restablezca cuando termine el tratamiento. Considerando estas premisas, los inhibidores del proteasoma con mayor potencial clínico son los ácidos borónicos dipeptidilo. Estos compuestos inhiben reversiblemente el proteasoma, de manera similar a la de los péptido aldehídos, pero son cien veces más potentes y sumamente selectivos para el proteasoma. Además, su unión y disociación lentas con el proteasoma les confieren una inhibición estable.

De particular interés es el bortezomib (previamente conocido como PS-341), un ácido borónico dipeptidilo (Figura 4), pequeño y soluble en agua, extremadamente potente y selectivo, que se une al proteasoma de manera estable pero reversible y no tiene actividad conocida contra otras proteasas celulares. El bortezomib inhibe reversiblemente la actividad de tipo quimotripsina. Más del 90% del bortezomib se aclara del compartimiento plasmático en 15 minutos. Usando datos de ensayos clínicos de fase I, se conoce que la actividad normal del proteasoma se restablece a los dos o tres días de la administración intravenosa del fármaco. La liberación del agente se produce en todos los tejidos, excepto en el sistema nervioso central, en ojos y en testículos.

Figura 4. Estructura química del bortezomib.

Estudios preclínicos

En una evaluación de líneas celulares de cáncer humanas realizada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), el bortezomib mostró una citotoxicidad importante contra un amplio rango de ellas. A muy baja concentración, el bortezomib demostró poder penetrar en la célula tumoral e inhibir tanto la proteólisis celular como su crecimiento. El bortezomib también mostró ser citotóxico, e independientemente del estado de la p53. A diferencia de otros agentes citotóxicos, es eficaz para destruir células tumorales que crecen tanto en forma de esferas multicelulares como en cultivos celulares monocapa. Esta citotoxicidad en esferas multicelulares es una medida del potencial del bortezomib de revertir la resistencia multicelular a fármacos (7, 8).

El bortezomib disminuye la supervivencia tanto de la línea celular de cáncer de mama humano, MCF-7, como de tumores xenoinjerto de carcinoma mamario de ratón EMT-6 de un modo dependiente de las dosis. El bortezomib también incrementa la capacidad de la radiación y de la ciclofosfamida de destruir células tumorales en estos modelos (9). Usando modelos de xenoinjerto basados en la línea celular de cáncer de mama humano, BT-474, Orlowski y cols. hallaron que la combinación de PS-341 con doxorubicina liposomal produce un mayor incremento de la eficacia antitumoral y un incremento de la apoptosis que la obtenida con cada agente en solitario (2).

Inhibidores del proteasoma revierten la resistencia a terapia estándar

Tanto la resistencia de novo como la adquirida a quimioterapia y radioterapia limitan la eficacia de los tratamientos actualmente disponibles. En este sentido, los inhibidores del proteasoma pueden tener un impacto en ambos mecanismos y aportar una nueva alternativa terapéutica. Existen datos importantes en la literatura que sugieren el papel del NFKB como parte de la quimiorresistencia inducible, en la que estímulos proapoptóticos también activarían vías de supervivencia antiapoptóticas.

La inhibición de NFKB, causada por los inhibidores del proteasoma, probablemente desempeña un papel en el proceso de revertir la resistencia a fármacos (Figura 5). Usando un modelo de xenoinjerto de cáncer de colon, Cusack y cols. demostraron que la combinación de bortezomib y CPT-11 fue más eficaz que cualquiera de los dos agentes por separado (10). La regresión tumoral se correlacionó con una inducción sinérgica de apoptosis. El tratamiento con CPT-11 sólo activó el NFKB. En cambio, la terapia de combinación llevó a una inhibición completa del NFKB (10).

Figura 5. La inhibición de NFKB por el bortezomib desempeña, probablemente, un papel importante en el proceso de revertir la resistencia a fármacos.

Los inhibidores del proteasoma también desempeñan un papel como radiosensibilizadores. Ma y cols. mostraron recientemente que utilizando dosis subtóxicas de bortezomib en líneas celulares de mieloma resistentes a melfalán, mitoxantrona y doxorubicina, éstas recuperaban su vulnerabilidad a estos agentes (11). La presencia de bortezomib en los cultivos celulares confería a éstos concentraciones citotóxicas hasta 10.000-100.000 veces menores de lo normal. La actividad del NFKB en las líneas celulares de mieloma resistentes fue mayor que en las no resistentes (11).

Los inhibidores del proteasoma pueden regular negativamente otras vías de resistencia. Muchos grupos de quimioterápicos, especialmente los taxanos y las antraciclinas, activan la señalización a través de la vía MAPK p44/p42, que en algunos modelos ha mostrado ser antiapoptótica. En este sentido, los inhibidores del proteasoma inducen MKP, lo que puede indicar que estos agentes serían útiles para aumentar la apoptosis mediada por taxanos o antraciclinas, al regular negativamente la activación de MAPK p44/p42. Orlowski y cols. mostraron que el bortezomib bloquea la activación de la MAPK p44/p42 mediada por doxorubicina en un modelo de xenoinjerto murino de cáncer de mama (2).

Las antraciclinas y epipodofilotoxinas actúan en parte inhibiendo la topoisomerasa tipo II (TopoII), estabilizando el complejo TopoII-ADN, vulnerable desde el punto de vista enzimático, e inhibiendo la unión de cadenas rotas de ADN simples o dobles. Determinados tumores pueden desarrollar resistencia a estos fármacos mediante la regulación negativa de TopoIIα, un sustrato del proteasoma. Por ello, los inhibidores del proteasoma podrían revertir la resistencia a inhibidores de TopoIIα, al aumentar las concentraciones de esta enzima. Las camptotecinas, cuya diana es la topoisomerasa de tipo I (TopoI), producen la degradación de TopoI dependiente de la vía ubiquitina-proteasoma, lo cual sugiere que los inhibidores pueden potenciar la actividad de estos agentes no sólo regulando negativamente la activación del NFKB, sino también estabilizando la TopoI (12).

Otra importante función del proteasoma es la requerida para la configuración de la glucoproteína P (P-gp). La inhibición del proteasoma lleva a la acumulación de P-gp inmadura que es incapaz de transportar los fármacos con eficiencia al exterior de las células (13). Estudios recientes sugieren que los inhibidores del proteasoma sinergizan con agentes que dañan el ADN, al inhibir la transcripción de genes involucrados en la reparación del ADN dañado (14). Los inhibidores del proteasoma no siempre revierten la quimiorresistencia. Así, por ejemplo, el bortezomib no pudo revertir la resistencia de células de cáncer de mama a ciclofosfamida o cisplatino in vivo (12).

Estudios clínicos

Muchos ensayos clínicos de fase I han evaluado el uso del bortezomib en el tratamiento de tumores sólidos en recaída o refractarios, así como en neoplasias hematológicas. En el primer estudio publicado de 43 pacientes con tumores sólidos tratados con bortezomib se determinó que la toxicidad limitante de dosis incluía diarrea y toxicidad neurosensorial; esta última apareció en pacientes con antecedentes de neuropatía. La dosis máxima tolerada (DMT) fue 1,56 mg/m2, y los estudios de farmacodinámica demostraron una inhibición del proteasoma dependiente de las dosis in vivo. Cuatro enfermos experimentaron un beneficio clínico: un paciente con cáncer de pulmón no microcítico presentó una respuesta parcial y otros tres pacientes mostraron enfermedad estable (15).

Los resultados de otros ensayos de fase I se han referido a neoplasias hematológicas avanzadas. En ellos se usó un régimen más intensivo, en el que el bortezomib se administró de forma bisemanal durante cuatro semanas consecutivas en ciclos de seis semanas; la DMT fue 1,04 mg/m2. La toxicidad limitante de dosis incluyó trombocitopenia, hiponatremia, hipocaliemia y fatiga. Se observó una respuesta antitumoral en 9 de 9 pacientes con discrasia de células plasmáticas, incluido un paciente con mieloma múltiple, que tuvo una respuesta completa duradera (16).

Los alentadores resultados preclínicos y los obtenidos en ensayos de fase I en discrasias de células plasmáticas llevaron al desarrollo de ensayos de fase II para evaluar los efectos del bortezomib en pacientes con mieloma múltiple. Pacientes muy pretratados (n= 193) recibieron 1,3 mg/m2 de bortezomib los días 1, 4, 8 y 11 en un ciclo de cada tres semanas, completando más de ocho ciclos. El 92% había recibido tres o más tratamientos, y un 91% era refractario al último. Se registró un 4% de respuestas completas (medidas por los criterios de Bladé) y un 6% de pacientes cercanos a respuesta completa con inmunofijación de paraproteína positiva residual. La combinación de respuesta completa, casi respuesta completa y respuesta parcial fue del 27%, y la de cualquier tipo de respuesta del 35%. Un 18% de los pacientes presentó enfermedad estable. La supervivencia media fue de 16 meses y la duración de la respuesta entre los pacientes con respuesta completa, respuesta parcial y respuesta menor fue de 12 meses. Estos resultados han llevado a la aprobación del bortezomib por parte de la Food and Drug Administration (FDA) como tratamiento para pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos dos terapias previas y que han progresado a partir de la última (17).

Otro estudio de fase II con bortezomib en pacientes con linfomas indolentes ha demostrado, en resultados preliminares, varias respuestas en linfomas foliculares y una mayor respuesta en linfomas del manto (18). Se ha diseñado otro estudio de fase II en la leucemia linfocítica crónica por la distinta sensibilidad de estas células a la apoptosis mediada por inhibidores del proteasoma. Existen también varios estudios en marcha: uno en enfermedad no Hodgkin, otro en linfomas de células del manto y otro en leucemia mieloide crónica.

El bortezomib como agente único se está evaluando en una variedad de tumores sólidos, como carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer de mama metastásico, carcinoma de colon metastásico, carcinoma de células renales metastásico, tumores neuroendocrinos, carcinoma de ovario y peritoneales primarios, carcinoma de pulmón no microcítico y sarcomas. En un estudio de fase I en enfermos con cáncer de próstata independiente de hormonas se observó una correlación entre la dosis de bortezomib con la inhibición del proteasoma y una disminución del PSA y de las concentraciones de interleucina-6 en suero (19).

La capacidad de los inhibidores del proteasoma de incrementar la radiosensibilidad y la quimiosensibilidad y revertir la resistencia a fármacos en modelos preclínicos ha llevado a investigar el potencial clínico de regímenes de combinación con quimioterapia estándar. Actualmente están en marcha un gran número de ensayos de fase I en que se evalúa el bortezomib en combinación con agentes de quimioterapia estándar: a) ensayo con irinotecán y bortezomib, en el que se ha definido la toxicidad limitante de dosis y la dosis para estudios adicionales con esta combinación (20); b) estudio de fase I con doxorubicina liposomal y bortezomib en pacientes con tumores sólidos refractarios; c) estudio de fase I en enfermas de cáncer de mama pretratadas con antraciclinas, que recibieron bortezomib y docetaxel; la adición de este último fármaco no parece afectar a la inhibición de la unidad 20S del proteosoma (21); d) estudio de fase II en neoplasias hematológicas con dexametasona y bortezomib, en el que se han mostrado, aunque de manera preliminar, efectos aditivos en las tasas de respuesta, sin aumento de la toxicidad; e) estudio de fase I de combinación de talidomida con bortezomib, en que se ha demostrado una toxicidad inicial tolerable; f) estudio de combinación de doxorubicina liposomal pegilada con bortezomib en pacientes con neoplasias hematológicas refractarias y en recaída; aquí también la toxicidad fue manejable y de los 20 pacientes evaluados con mieloma, 5 lograron una respuesta completa y 2, una respuesta casi completa (22-24).

A tenor de estos resultados iniciales, parece ser que la toxicidad del bortezomib en combinación con quimioterapia estándar no necesita una reducción significativa de las dosis de los agentes y que cualquier toxicidad adicional del bortezomib es manejable. Estos resultados vendrían a confirmar la hipótesis de que el bortezomib puede incrementar la sensibilidad de las células cancerosas a los agentes quimioterápicos estándar y posiblemente aumentar su eficacia antitumoral.

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