Papel actual de la quimioterapia intensiva en el tratamiento de los linfomas no Hodgkin

noviembre 21, 2007 at 12:42 pm Deja un comentario

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Mariano Provencio Pulla

Servicio de Oncología Médica, Hospital Puerta de Hierro, Madrid

 Introducción

 La quimioterapia intensiva en linfomas se viene desarrollando desde la década de los setenta, fundamentalmente en linfomas no Hodgkin y especialmente entre los linfomas foliculares y difusos de células grandes. El principio básico en el que se sustenta la quimioterapia intensiva es la presunción de la existencia de una curva de dosis-respuesta, de agentes citotóxicos de corta semivida con fundamental toxicidad medular y de la posibilidad de rescate hematológico posterior.

 

El uso de precursores hematopoyéticos como rescate hematológico después de las altas dosis de quimioterapia ha reemplazado la utilización de médula ósea a tal efecto. La contaminación de células tumorales es menor entre los precursores periféricos, aunque hay estudios que sitúan en un 35% la posibilidad de contaminación (1). Por ello, son importantes consideraciones técnicas como los métodos de purga ex vivo o el tipo de régimen de acondicionamiento, que podrían tener una traducción singular sobre el pronóstico, y sobre los que deberían diseñarse estudios específicamente dirigidos a estas cuestiones (2). Los datos de los que disponemos sobre estos aspectos son prolijos, contradictorios (3) y basados en consideraciones individuales o casos-control, pero, en todo caso, excederían al objetivo clínico de esta revisión.

 

Linfoma folicular

 

 

Los linfomas foliculares son un subgrupo de linfomas no Hodgkin B y representan entre un 15% y 30% del total de linfomas. El linfoma folicular es una enfermedad quimiosensible, aunque, paradójicamente, suele ser incurable con los tratamientos convencionales. La mediana de supervivencia se establece en torno a los 8-10 años. Es difícil establecer el pronóstico individual, aunque se ha conseguido algún avance, sobre todo tras la publicación del Índice Pronóstico Internacional (FLIPI) (4). La historia natural de la enfermedad es una sucesión continua de progresión y recaída al tratamiento, cada vez con más corta duración de la respuesta hasta que la enfermedad acaba con la vida del paciente.

Papel de las altas dosis de quimioterapia como consolidación de la primera remisión

 

Se han publicado varios ensayos de fase II en los que las altas dosis de quimioterapia seguida de trasplante de médula ósea o reinfusión de precursores hematopoyéticos mejoraban la supervivencia libre de recaída comparando los resultados con los controles históricos (5-9) (Figura 1).

 

 

A partir de estos datos, se activaron varios ensayos multicéntricos y aleatorios. Así, el German Low Grade Lymphoma Study Group (GLGLSG) estudió el valor de las altas dosis frente a interferón de mantenimiento en pacientes menores de 60 años de edad en primera remisión parcial o completa (10). Con un total de 240 pacientes, y con un seguimiento mediano de 4,2 años, observaron 31 recaídas (27,2%) en el grupo de altas dosis frente a 76 (60,3%) en el de interferón de mantenimiento. La supervivencia libre de enfermedad fue significativamente mejor a los cinco años en el grupo de altas dosis con 64,7%, frente al 33,3% del grupo tratado con mantenimiento de interferón (p <0,0001). Sin embargo, el estudio no tuvo un seguimiento suficiente como para detectar diferencias en la supervivencia global (Figura 2).

 

 

 

Recientemente ha publicado resultados similares el grupo francés GOELAMS (11). En 172 pacientes aleatorizados a recibir dosis altas o quimioterapia con ciclofosfamida, doxorubicina, tenipósido, prednisona e interferón encuentran más respuestas (69% frente a 81%, p= 0,045) y mayor supervivencia libre de enfermedad en aquellos enfermos que reciben altas dosis frente a los que reciben tratamiento convencional. Los pacientes que más se benefician de las altas dosis son aquéllos con un peor FLIPI. Sin embargo, eso no se traslada a una mejor supervivencia global, debido en parte a un exceso de mortalidad por segundos tumores entre los enfermos sometidos a altas dosis.

 

Este aspecto se ha señalado también en el seguimiento de los pacientes del GLGLSG,  sobre todo de síndromes mielodisplásicos y leucemias mieloides agudas, con un riesgo estimado del 3,8% a los cinco años frente al 0% en el grupo con interferón,  dato que fue proporcionado en una publicación posterior (12). 

 

La investigación clínica es continúa en este campo. Así, se ha observado que aquellos pacientes en los que la médula ósea presenta una PCR negativa para reordenamiento de Bcl2/inmunoglobulina H después de la purga presentan una supervivencia más prolongada que aquéllos con persistencia de PCR positiva (13-15). 

 

Basado en todo lo anterior, podemos concluir que en el momento actual no existen datos lo suficientemente consistentes como para proceder o indicar altas dosis de quimioterapia como consolidación de la primera remisión en el linfoma folicular. Sin embargo, es un campo para la investigación con el fin de disminuir las recaídas, definir un mejor acondicionamiento, seleccionar a pacientes que se pueden beneficiar de las altas dosis y disminuir el posible riesgo de segundas neoplasias.

 

Papel de las dosis altas en el linfoma folicular recurrente

 

Existen numerosos ensayos de fase II en esta situación. Como resumen de todos ellos, se puede decir que todos sugieren una mayor duración de la supervivencia libre de enfermedad frente a los controles históricos tratados con quimioterapia convencional.

 

El estudio liderado por Freedman es el que cuenta con más seguimiento, con una mediana de 96 meses; éste logra una supervivencia libre de enfermedad del 42% y una supervivencia global del 66% a los ocho años (15). Las altas tasas de respuesta y el aumento de la supervivencia libre de enfermedad podrían hacer pensar que ello llevara asociado un aumento de la supervivencia en este grupo de pacientes. Sin embargo, los resultados de los estudios con más seguimiento no son tan convincentes.

 

Sólo se ha publicado un estudio aleatorizado dirigido a conocer el valor de las altas dosis en pacientes con linfoma folicular recaído, así como la utilidad de la purga del apoyo hematopoyético a reinfundir (CUP Trial) (16). El ensayo se cerró prematuramente debido al bajo reclutamiento, 140 pacientes reclutados de los 250 previstos. Después de tres ciclos de quimioterapia tipo CHOP, aquéllos con respuesta parcial o completa, en total 89 pacientes, se aleatorizaron a recibir tres ciclos más de la misma quimioterapia, a recibir altas dosis con purgado de precursores hematopoyéticos o sin purgado. No se obtuvo beneficio en la supervivencia global ni en la supervivencia libre de enfermedad por el purgado del material a infundir. Se obtuvo un beneficio en la supervivencia libre de enfermedad a favor de las dosis altas en los tres grupos, y de la supervivencia global también favorable cuando se agrupaban dosis altas frente a convencionales con un riesgo relativo de 0,4 (intervalo de confianza del 95% de 0,18-1,06), con una supervivencia global a los cuatro años del 46% frente al 71%. Resulta difícil establecer recomendaciones generales sobre este aspecto basadas exclusivamente en un único ensayo clínico aleatorizado con 30 pacientes por grupo de tratamiento. El seguimiento medio es corto en relación con la historia natural de la enfermedad y la selección de pacientes y el posible desarrollo futuro de síndromes mielodisplásicos hace que debamos ser cautos a la hora de establecer una indicación clara sobre este tema.

 

Con la misma cautela debe actuarse con respecto a los alotrasplantes, que parecen ocasionar menos recaídas que los autólogos, pero a costa de una alta mortalidad relacionada con el procedimiento que se sitúa en torno al 25% en centros con alta capacitación (16-18) (Figura 3).

 

 

Papel de las dosis altas en el linfoma folicular transformado

 

Con el trascurso del tiempo, una proporción de los pacientes con linfoma folicular sufre una transformación a formas histológicas más agresivas. Es difícil de cuantificar exactamente el porcentaje de pacientes en los que ocurre, pero las series más importantes calculan que alrededor del 26%-60% de los pacientes desarrollará una transformación histológica (19). El pronóstico de estos pacientes es muy malo a corto plazo, con una supervivencia mediana de 11 a 28 meses. La tendencia es tratarlos de manera similar a los linfomas agresivos de novo. Hay pocos estudios que hayan evaluado dosis altas en el linfoma folicular recaído y tienen escasos pacientes (19). Según los datos del Registro Europeo de Trasplante de Médula Ósea, la supervivencia libre de enfermedad a los cinco años en 50 pacientes fue del 30%. Si se consideraba sólo aquellos con enfermedad quimiosensible era del 69%, sin largos supervivientes entre aquéllos con enfermedad quimiorresistente (20). Tampoco se ha encontrado beneficio en aquellos pacientes de más de 60 años de edad (21). En cualquier caso, el mal pronóstico de estos pacientes sugiere que la quimioterapia a altas dosis podría ser una opción razonable para un subgrupo seleccionado de pacientes.

 

Linfoma difuso de células grandes B

 

Es el linfoma más frecuente. Quizá sean realmente varias enfermedades distintas dentro de una misma denominación. Al menos, un 50% de pacientes va a recaer después del tratamiento convencional, siendo actualmente el linfoma difuso de células grandes B la segunda indicación más frecuente para el trasplante autólogo.

 

Sin embargo, a la hora de analizar los estudios nos encontramos con dificultades para compararlos entre sí, debido a los diferentes criterios de selección, regímenes, acondicionamiento o seguimiento.

 

Papel de las altas dosis de quimioterapia como consolidación de la primera remisión del linfoma difuso de células grandes B

 

El esfuerzo por lograr mejorar los resultados en aquellos pacientes con factores de mal pronóstico provocó la realización de diferentes ensayos de fase II que mejoraban la supervivencia global con respecto a controles históricos (22-24).

 

Con posterioridad se han llevado a cabo diversos estudios aleatorios en pacientes en esta situación. Uno de los más importantes fue llevado a cabo por el grupo GELA, sin que se obtuviera beneficio en la supervivencia, salvo estudios en subgrupos denominados de grado intermedio y alto según el IPI (25). Estos resultados no se vieron refrendados en otro estudio aleatorizado dirigido a esa específica población de mal pronóstico (26). La controversia sobre este aspecto ha continuado y se han sucedido los ensayos clínicos (27-30) que intentaban esclarecer la situación e identificar un subgrupo que podría beneficiarse de las altas dosis como consolidación de la primera remisión. Así, el grupo GOELAMS identifica a los pacientes con un IPI intermedio-alto como posibles beneficiarios de una quimioterapia intensiva en primera línea de tratamiento (31). La controversia motivó un metaanálisis de todos los ensayos clínicos, prospectivos y aleatorizados que comparaban quimioterapia estándar convencional frente a tratamiento de altas dosis en primera línea (32). De los 124 ensayos que podían analizarse, sólo se evaluaron 11, dado que el resto o no proporcionaba información completa o no cumplía unos criterios de inclusión aceptables. En total se analizaron 2228 pacientes. La mortalidad global fue comparable en ambos grupos, con un tasa de mortalidad del 36,9% en el grupo de quimioterapia intensiva y del 36,4% en el grupo control. Se analizó la causa de la heterogeneidad entre grupos y sólo un tratamiento de inducción lo suficientemente extenso (al menos 6 ciclos de CHOP o variantes, antes de las altas dosis) resultó significativamente mejor.

 

A la vista de los resultados, y admitiendo la gran heterogeneidad entre los estudios, metodológicos o de tratamiento, no se puede concluir que en la actualidad exista claramente un beneficio de la quimioterapia intensiva en primera línea de tratamiento en linfomas no Hodgkin difusos. Pudiera existir una población de muy alto riesgo de recaída que pudiera beneficiarse de una consolidación de altas dosis (33, 34), pero siempre después de obtener una remisión completa con quimioterapia convencional (35). Esperamos con interés los resultados de estudios en marcha que nos puedan aclarar este aspecto, como el ensayo Mistral o el desarrollado por el grupo alemán de linfomas de alto grado.

 

Papel de las altas dosis en linfomas difusos con enfermedad recurrente o refractaria

La quimioterapia a altas dosis seguida de trasplante de progenitores hematopoyéticos autólogos en pacientes que recaen y continúan siendo sensibles a la quimioterapia es el tratamiento estándar en esta situación. El estudio más significativo es el PARMA (36) (Figura 4). En este estudio aleatorizado, los pacientes en recaída, que respondieron tras dos ciclos de DHAP y se sometieron a dosis altas y trasplante tuvieron una supervivencia libre de enfermedad a los cinco años del 46% frente al 12% (p= 0,001) en el grupo con tratamiento convencional y una supervivencia global del 53% frente al 32% (p= 0,038) (Figura 5). El estudio se ha actualizado en diferentes momentos, y se han ido identificado otros factores pronósticos negativos, como una remisión que durase menos de 12 meses (37) o una correlación de acuerdo con IPI, hallándose que aquellos pacientes con IPI de 1 o superior tenían un mejor pronóstico si se sometían a la terapia de intensificación, sin encontrarse beneficio en los pacientes con IPI 0 (38). Otros estudios han ido confirmando estos resultados, quedando establecidas las altas dosis de quimioterapia en la enfermedad recurrente o refractaria como indicación estándar (39). A pesar de ello, ha habido numerosas críticas a este ensayo: pocos pacientes, selección de los mismos, etcétera.

 

 

 

Otro grupo de interés lo constituyen aquellos pacientes que no logran nunca la remisión completa. La supervivencia media en estos pacientes no supera los 9 meses. Clásicamente, se ha considerado que el incremento de dosis conseguido por el trasplante de médula no era suficiente para conseguir revertir la resistencia primaria a la quimioterapia de estos pacientes (40). En un reciente estudio de J. Vose, aquellos pacientes que después de la intensificación obtienen respuesta completa tienen una probabilidad de supervivencia a los tres años del 68% frente a aquellos que la tienen parcial o no la logran nunca (41). El grupo de Memorial obtiene resultados similares (42). En todo caso,  la quimiosensibilidad es el factor pronóstico más importante en el pronóstico de estos pacientes.

 

Papel de la quimioterapia intensiva en otros linfomas no Hodgkin

 

Requiere mención especial la posibilidad de administrar quimioterapia intensiva a los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que desarrollan un linfoma. Hasta hace pocos años era impensable siquiera considerarlo. Sin embargo, la aparición de un tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha cambiado las expectativas terapéuticas en este grupo poblacional. El TARGA ha cambiado el curso de la infección por el VIH, con un incremento del recuento de CD4, reduciendo la incidencia de infecciones oportunistas y prolongando la supervivencia (43). Ya se han publicado los primeros trabajos que demuestran la posibilidad de administrar altas dosis de quimioterapia en estos pacientes con seguridad y con resultados muy prometedores (44, 45) y similares a los de los pacientes no infectados por el VIH.

 

El linfoma del manto es una enfermedad quimiosensible con remisiones del 20% al 60%, pero que recurre y es incurable con los tratamientos actualmente disponibles (46). No parece que la quimioterapia intensiva en este linfoma proporcione un claro beneficio en la supervivencia.

 

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