PAPEL de la quimioterapia a dosis altas (intensificación) en el tratamiento de los tumores sólidos

noviembre 21, 2007 at 12:44 pm Deja un comentario

Rafael Carrión

Unidad de Trasplante de Médula Ósea. Departamento de Oncología.

Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

INTRODUCCIÓN.

El efecto de los fármacos “antitumorales” (en general, quimioterapia) se reduce al bloqueo de la proliferación celular (por eso su sinónimo “citostáticos”). Es este un efecto completamente inespecífico e indiscriminado. Por lo tanto, el efecto antitumoral (beneficioso) está asociado, casi inevitablemente, a un efecto tóxico sobre las células normales o sanas del paciente. El tejido hemopoyético tiene una enorme capacidad proliferativa y, alojado en la médula (roja) del esqueleto axial, es capaz de producir en un adulto unas 4 x 10 11 células sanguíneas (0,4 billones) diariamente. No es extraño pues que la mielotoxicidad sea el efecto adverso más común asociado a la quimioterapia antitumoral y que, con mayor frecuencia, condiciona reducciones y/o suspensiones de dicho tratamiento, llegando a comprometer su eficacia. Como consecuencia, la dosis recomendada de los citostáticos es el resultado de un compromiso entre su eficacia y su toxicidad. Su fundamento es empírico, primero a través de modelos animales y, después, con grupos seleccionados de sujetos sanos o pacientes (ensayos fase I y fase II).

El éxito de la quimioterapia con este esquema de investigación ha sido rotundo en algunos tumores (leucemias, linfomas, germinales) y los pacientes se curan. Sin embargo, los resultados de la quimioterapia son muy pobres cuando se trata de tumores “sólidos” avanzados o metastáticos. Menos de la mitad de los pacientes obtienen una reducción en el tamaño de sus tumores que, además, resulta transitoria. Otro indicador de este fracaso es que la incorporación de la quimioterapia (adyuvante o complementaria) al tratamiento local con intención curativa no garantiza la curación y el paciente puede, pese a todo, recaer y morir de su tumor.

¿Es la dosis, la dosis insuficiente se entiende, la clave del problema?. Algunos autores quisieron creerlo así 1 y con ello apoyaron los intentos que, paralelamente, hacían otros grupos de investigadores para obviar el problema de la mielotoxicidad. En efecto, algunos investigadores habían comprobado que una posible estrategia era extraer la médula ósea (al menos, una cantidad suficiente de tejido hemopoyético) antes de la administración del fármaco y reinfundirla después (en el intervalo el tejido quedaba congelado, ver Figura 1). Pretendíamos así “rescatar” al paciente de la yatrogenia producida (mielotoxicidad). Los primeros resultados se publicaron a lo largo de los años 80 y la evolución de los pacientes (tratados además con citostáticos a dosis más altas de las convencionales) parecía muy favorable, si bien había que considerar una importante morbi-mortalidad y una diversidad de procedimientos imposible de comparar 2 .



Figura 1. Secuencia temporal del tratamiento que incluye QAD-intensificación

Toda la confusa terminología que rodea a este área de investigación ya estaba planteada desde su origen. Si le damos especial énfasis al medio para conseguir el fin (más dosis de quimioterapia) podemos hablar de transplantes de médula ósea (autólogos o autógenos o autotransplantes, pues el paciente donante es también el paciente receptor), pero después (mediados de los 90) la médula ósea fue desplazada como fuente de tejido hemopoyético por la sangre y se hace más correcto hablar de transplantes de sangre periférica. Si, al contrario, destacamos el objetivo de alcanzar dosis más altas de quimioterapia hablaremos de quimioterapia a altas dosis, intensiva o de intensificación con rescate hemopoyético (de ahora en adelante QAD+RH).

BASES PRECLÍNICAS: MODELOS ANIMALES Y ASPECTOS FARMACOLÓGICOS.


El fundamento teórico de la QAD + RH es la existencia de una relación lineal entre dos variables: la dosis del citostático y su capacidad de destrucción celular (citorreducción o “log-kill” porque suele estar representada en escala logarítmica). Esta relación lineal ha sido demostrada en algunos tumores animales, en cultivos celulares de tumores humanos y para algunos citostáticos (revisado por Porrata y Adjei) 3 . A destacar, el melfalán, el BCNU y la combinación de ciclofosfamida y thiotepa. Los resultados son diferentes (o desconocidos) para otros fármacos muy comunes en el tratamiento de los tumores que mantienen una relación lineal más corta para alcanzar pronto una dosis “umbral” (representada como un plateau) (Figura 2) por encima de la que ya no aumenta la respuesta tumoral y, en todo caso, se añade toxicidad (cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel).

Con todo, las condiciones experimentales son muy diferentes a las clínicas. Se incorporan nuevas variables, como la sensibilidad intrínseca del tumor, su fracción de crecimiento, su propia heterogeneidad que fomenta una quimiorresistencia adquirida, la diferente sensibilidad de los tejidos sanos y finalmente aspectos farmacocinéticos, pues al fin y a la postre, es el citostático que llega y penetra en la célula tumoral el que tiene un efecto biológico 4 . La dosis que se le administró al paciente se convierte así en una variable bastante imprecisa de la exposición del tumor al fármaco 5 . Incluso la habitual dosificación ajustada a la superficie corporal podría ser poco adecuada para algunos citostáticos si consideramos su farmacocinética 6,7 .

Por otra parte, los citostáticos a utilizar deberían tener una toxicidad aislada sobre el tejido hemopoyético, puesto que es la única que revertimos con la QAD + RH.

BASES CLÍNICAS (1): LOS PRIMEROS ENSAYOS.

Antes de llegar al extremo de utilizar la médula ósea (o la sangre) como forma de restablecer (“rescatar”) la hemopoyesis, se hicieron muchos ensayos clínicos en los que se aumentaba directamente la dosis administrada de los citostáticos. Era habitual que las dosis recibidas se quedaran muy por debajo de las asignadas o planeadas por la aparición de toxicidad. Además las estrategias posibles variaban desde aumentar la dosis de uno o varios fármacos dentro de una combinación, reducir el intervalo entre su administración sucesiva (“ciclos”) y/o aumentar el tiempo total de tratamiento (es decir, la dosis acumulada) 8,9,10,11 . De la revisión de estos primeros ensayos clínicos puede concluirse que la reducción de las dosis se asociaba a peores resultados, en parte porque los grupos utilizados como controles en realidad recibían dosis subóptimas. Esto permitió delimitar las dosis convencionales “adecuadas” 9 de algunos citostáticos, especialmente, ciclofosfamida y adriamicina-epirrubicina (al menos, para el tratamiento del cáncer de mama).

A comienzos de los 90 una aportación procedente de los estudios de la fisiología de la hemopoyesis permitió aumentar las dosis de citostáticos un poco más, sin requerir trasplantes de médula o sangre 12 . Con los factores de crecimiento hemopoyético sintetizados con tecnología del ADN recombinante (rG-CSF) 13 además de reducir la incidencia de las complicaciones infecciosas por mielotoxicidad 14 , los intentos para aumentar las dosis de los citostáticos o acelerar su administración se hicieron más factibles. Sin embargo, las revisiones realizadas muestran una gran heterogeneidad de los ensayos clínicos 15,16 con cierto incremento en el número de respuestas objetivas, pero sin ventajas en cuanto a la duración de la respuesta o, sobre todo, la supervivencia. De hecho, por lo que respecta al cáncer de mama de alto riesgo de recaída (extensa afectación axilar), los resultados del grupo cooperativo norteamericano NSABP B-22 17 y B-25 18 y otros ensayos clínicos 19,20 demuestran la existencia de una dosis óptima por encima de la cual no se observan beneficios. En cuanto a otros tumores sólidos las expectativas puestas en las quimioterapias más intensivas facilitadas por los factores de crecimiento hemopoyético se vieron así frustradas 11 .


Un incremento de 5-10 veces en las dosis convencionales de los fármacos con una relación lineal dosis-respuesta más acusada (los ya citados: melfalán, thiotepa, BCNU, ciclofosfamida) produce alteraciones irreversibles en el tejido hemopoyético sano que solamente puede ser recuperado con la realización del trasplante autólogo de médula-sangre (QAD + RH). Tampoco es posible alcanzar dosis más altas por la aparición entonces de toxicidades no hematológicas (ver Tabla 1).

El fundamento teórico que en la práctica ya era factible en el cáncer de mama 2 , 21 se hizo extensivo a los tumores sólidos 22 . En paralelo con los éxitos de los linfomas, se empezaron a publicar resultados con todos aquellos tumores que resultaban sensibles pero no curables con la quimioterapia 23 . Dada su incidencia e impacto social, los resultados más difundidos fueron los del cáncer de mama. Esto condujo a un acelerado incremento 24 de la utilización de la QAD + RH como se refleja en los registros entre 1994-1996 (Figura 3).


EBMT es el grupo europeo de trasplante y los datos para España proceden de la ONT. En realidad, la comunicación a tales registros es voluntaria y los datos presentados son apenas la punta del iceberg. En una estupenda revisión dos investigadores norteamericanos 25 nos han explicado recientemente la secuencia de los hechos. Se mezclan intereses políticos, profesionales y comerciales. Desde el error inicial de aceptar las comparaciones retrospectivas hasta la aceptación de las compañías de seguros de costear un procedimiento de eficacia no demostrada para evitar el pleito y sus astronómicas compensaciones. Desde la utilización de los medios de comunicación (televisión y periódicos) hasta la preocupación por el coste antes de comprobar su eficacia real y, finalmente, el fraude. Tal entusiasmo preocupaba a algunos investigadores que defendían la necesidad de incorporar a las pacientes de cáncer de mama a los ensayos cooperativos para testar la eficacia del procedimiento 26 y destacaban los sesgos de selección inherentes a todo procedimiento altamente sofisticado (mejores pacientes, mejor diagnóstico de extensión, cuidadoso seguimiento) 27,28 . En cualquier caso, las publicaciones de los estudios retrospectivos o Fase II “no alcanzaban” en el tiempo a los comparativos Fase III definitivamente más concluyentes.

BASES CLÍNICAS (2). LOS RESULTADOS FRUSTRANTES.

En la reunión de la Sociedad Americana de Oncología de Mayo de 1999 en Atlanta la sesión plenaria estuvo dedicada a 4 comunicaciones sobre QAD + RH en cáncer de mama. De ellas 3 comunicaban resultados negativos (dos para la enfermedad de alto riesgo y otro en enfermedad metastásica). La última comunicación fue expuesta (y se firmaba en solitario ¿?) por W. R. Bezwoda quien mostraba unos espectaculares resultados cuando las pacientes de alto riesgo de recaída eran tratadas con QAD + RH. Los comentaristas justificaron la disparidad de los resultados por las diferentes estrategias y tratamientos utilizados, pero intentaron salvar la hipótesis de la importancia de la dosis que estaba detrás de ellos. Con todo, el transatlántico había chocado con un iceberg y la demostración de los resultados fraudulentos del estudio de Bezwoda, apenas unos meses después 29,30 , terminaron de hundir el barco. A pesar de todas las llamadas a favor de mantener las expectativas y no descartar precipitadamente la QAD + RH en el tratamiento del cáncer de mama 31 , el número de procedimientos cayó vertiginosamente en los meses sucesivos y se limitó a los ensayos clínicos ya abiertos (Figura 3) 32 .

Por lo que respecta a la enfermedad metastásica tenemos que destacar el estudio Filadelfia, una de las presentaciones de 1999 arriba mencionadas, publicado en el año 2000 33 y puesto al día en 2002 34 . La evolución de las 110 mujeres asignadas al grupo de la QAD + RH presenta a 5 años una supervivencia libre de progresión del 4% similar al 3% que ofrece el grupo tratado con quimioterapia convencional de mantenimiento (CMF) con supervivencias globales a 5 años de 14% para el primer grupo y 13% para el segundo. Merece la pena destacar que la calidad de vida alcanzada por el grupo sometido a QAD + RH fue peor al 6º mes que la del grupo convencional, pero la situación se igualó al 12º mes. El estudio económico realizado por el mismo grupo 35 confirmó el coste adicional de la QAD + RH (en promedio cerca de 59.000 $) en gran parte por el necesario ingreso hospitalario. Los resultados del estudio francés PEGASE 03 cerrado en 2001 que reclutó 180 pacientes demostraron algún beneficio en el seguimiento más inmediato (a un año) para las pacientes trasplantadas, pero los resultados a 3 años son similares entre los dos grupos, sin ventajas en cuanto a la supervivencia 36 . Tampoco la comunicación preliminar del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá 37 revela una ventaja sustancial para el grupo de las pacientes tratadas con QAD + RH. En el metaanálisis realizado por la Fundación Cochrane 38 sobre cinco ensayos clínicos aleatorizados y 740 pacientes no se observan ventajas en cuanto a la supervivencia global y, en todo caso, se demuestra una ventaja inicial en la supervivencia libre de progresión durante los dos primeros años del seguimiento que desaparece más tarde.

INCERTIDUMBRE Y REFLEXIÓN: RECOMENDACIONES.

No hay ninguna indicación establecida para los procedimientos con QAD + RH en el tratamiento de los tumores sólidos. En el caso del cáncer de mama aún quedan algunos resultados por publicarse (revisados por Nieto) 39 , pero a pesar de todo, el pesimismo ha calado hondo. Si esta es la situación en cuanto al cáncer de mama, más desconcierto hay en los otros tumores sólidos, en claro contraste con los éxitos en tumores onco-hematológicos. Las recomendaciones de todos los autores contemplan la QAD + RH dentro de ensayos clínicos comparativos en una perspectiva absolutamente experimental que no puede olvidar la elevada morbilidad y mínima, pero cierta, mortalidad. La situación podría sintetizarse de la siguiente forma:

•  Tumores germinales (testículo): por determinar el papel de la QAD + RH 40 . El ensayo clínico aleatorizado patrocinado por el EBMT no muestra ventajas en el grupo de pacientes trasplantados en la recaída frente al tratado con quimioterapia convencional 41 .

•  Cáncer de ovario: solamente tenemos comunicaciones muy preliminares de los ensayos clínicos aleatorizados en este tumor 42 , pero algunos de ellos pueden establecer el papel de la QAD + RH (ensayo clínico STWP-01 patrocinado por el EBMT).

•  Neuroblastoma: un ensayo clínico aleatorizado, resultado de un grupo cooperativo estadounidense 43 , confirmó los mejores resultados entre los niños sometidos a QAD + RH por neuroblastoma de alto riesgo.

•  Tumores cerebrales (meduloblastoma y astrocitoma de alto grado): la relativa rareza de estos tumores supone una dificultad adicional para completar ensayos clínicos aleatorizados. Solamente se han publicado estudios retrospectivos de los que parece desprenderse cierto beneficio para los niños con meduloblastoma en recaída 44 .

•  Sarcomas tipo Ewing: de nuevo, la rareza de estos tumores hace imposible establecer conclusiones. Al menos, el reconocimiento de ciertos factores pronósticos ha permitido concluir que los tumores más pequeños y localizados no se benefician de la QAD + RH 45 , pero los resultados son muy pobres en otras situaciones clínicas 46,47 .

•  Sarcomas de partes blandas: los resultados en el caso del rabdomiosarcoma (sarcoma infantil) sugieren cierto beneficio para los pacientes tratados más intensivamente 48 . Sin embargo, no podemos precisar el valor de la QAD + RH y se esperan los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados. Lo mismo ocurre, con los sarcomas de adultos donde algunos estudios retrospectivos insinúan ciertas ventajas 49 , aunque carecemos de ensayos clínicos aleatorizados que avalen de forma definitiva su indicación 50 .

•  Cáncer microcítico de pulmón: al tratarse de un tumor muy quimiosensible (aunque poco quimiocurable) la QAD debería jugar un papel óptimo y, de hecho, algunos estudios retrospectivos parecían prometedores 51,52 . Sin embargo, hasta la utilidad del ajuste al alza de las dosis de quimioterapia (gracias al uso de los G-CSF) ha sido puesto en duda 53 . Sólo queda, por tanto, esperar a los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados.

Merece la pena meditar sobre otros dos puntos. El caso de la QAD + RH en el cáncer de mama señala, una vez más, el precio a pagar cuando se rompe el parsimonioso esquema que el método científico impone (estudios retrospectivos y sólo después los ensayos aleatorizados) antes de aceptar el beneficio de un nuevo tratamiento 54 . Sin embargo, sería ingenuo obviar la presión del entorno científico y social. El “paradigma” que subyace en la QAD + RH ha sido sustituido por otro que refleja la creciente complejidad de la fisiología íntima de la célula tumoral. Las nuevas moléculas diseñadas para acoplarse a dianas específicas disparan la cifra de fármacos oncológicos aprobados por la FDA entre 1995 y 1999. A pesar de las expectativas, los resultados no son todavía los esperados 55 y nuevos planteamientos terapéuticos aparecerán a corto plazo.

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