Ganarle al cáncer de cerebro

febrero 19, 2008 at 9:03 pm 3 comentarios

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Se lo ha denominado “bomba inteligente” viral, y con una buena razón. Hasta el nombre suena algo militar: Delta-24. La misión: erradicar los glioblastomas mientras que las estructuras cerebrales cercanas quedan intactas. La misión es aún más difícil de lo que parece. A diferencia de otros tumores sólidos, los glioblastomas no tienen la forma definitiva de un bulto; se expanden por las hendiduras del cerebro y toman el tejido sano a medida que avanzan.

Delta-24 es un tratamiento con adenovirus de última generación desarrollado por investigadores del M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. El virus se dirije a la vía de la proteína retinoblastoma (pRb), importante reguladora del crecimiento celular, deficiente en muchas células cancerosas. Los investigadores crearon una mutación de un gen en el virus que sólo le permite reproducirse en células sin pRb; por lo tanto, el Delta-24 no puede reproducirse en células normales.

Sin embargo, cuando el virus es inyectado en células tumorales, éste se reproduce exponencialmente hasta que estalla la célula, y cada una libera alrededor de 10.000 copias nuevas del virus. Estas copias luego se propagan, se adhieren a otras células cancerosas y repiten el proceso. El virus se mueve a través del tumor con un movimiento semejante al de una ola, e infecta y aniquila las células cancerosas sin afectar las células normales.

Al borde de importantes avances

Atacar los tumores con una bomba inteligente viral es uno de los métodos que parece prometedor. Después de varias décadas de que no se aprobara el uso de nuevos medicamentos para tratar los tumores cerebrales y de que las tasas de supervivencia permanecieran decepcionantemente bajas, hay en la actualidad una variedad de tratamientos médicos prometedores que están en curso. Los tratamientos vienen pisándole los talones a la aprobaciónde la temozolomida por parte de la FDA (Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos) en 2005, un fármaco quimioterapéutico usado en el tratamiento del glioblastoma. Cuando la temozolomida se utiliza en conjunto con la cirugía y la radiación, extiende la mediana de supervivencia global en alrededor de 2 meses y medio. Incluso, algunos pacientes que participaron en los primeros ensayos clínicos de temozolomida han vivido más años de lo que se esperaba.

El Dr. W.K. Alfred Yung, jefe del Departamento de Neurooncología, piensa que la temozolomida fue el comienzo de una tendencia positiva en el tratamiento del cáncer de cerebro. «Estamos en un momento crucial para entender mucho más sobre la biología molecular de esta enfermedad, que nos está llevando por algunos caminos innovadores y muy prometedores», afirmó el doctor. «Por ejemplo, además del virus Delta-24, estamos examinando la vacuna peptídica, los fármacos antiangiogénicos y los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés), y también estamos actualizando medicamentos quimioterapéuticos para que puedan cruzar la barrera hematoencefálica».

El Dr. Charles Conrad, profesor adjunto en el Departamento de Neurooncología, agregó: «Creo que vamos a ver una explosión de nuevos medicamentos para tratar los tumores cerebrales dentro de los próximos 3 a 5 años, y muchos de ellos se están desarrollando en el M. D. Anderson. Tenemos un pensamiento verdaderamente optimista de que los avances están muy cerca». En todo el país, sólo del 1% al 2% de los pacientes con glioblastoma sobreviven a largo plazo hoy en día. El Dr. Conrad cree que en dentro de 5 a 10 años esa cifra va a saltar al 20% o hasta al 30%.

Un vistazo a los proyectos en marcha

Investigadores del M. D. Anderson diseñaron una vacuna que alerta al sistema inmunitario sobre la presencia de la variante III del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRvIII), una proteína que se encuentra en los gliomas y que se cree que los impulsa a propagarse de manera acelerada. La vacuna contiene una parte sintetizada de la proteína y un estimulador para activar el sistema inmunitario, incitándolo a que provea una respuesta, atacando el EGFRvIII y los gliomas a los que está adherido.

En un ensayo clínico de fase II realizado en el M. D. Anderson, los pacientes con glioblastoma cuyos tumores cerebrales mostraban evidencias de la proteína al ser examinada después de la extirpación quirúrgica eran elegibles para la vacuna. Los resultados preliminares sugieren que la vacuna está aumentando considerablemente la esperanza de vida de los pacientes del estudio; los participantes han tenido una mediana de supervivencia global de por lo menos 18 meses. Los investigadores descubrieron que el tratamiento puede potencialmente mantener la enfermedad a raya por un período de tiempo hasta en un 50% de los pacientes con glioblastoma. Sin embargo, existen pruebas de que los tumores pueden, a la larga, sortear la vacuna, de modo que los investigadores planean combinar la vacuna con quimioterapia en el estudio en curso.

En otras investigaciones, científicos están trabajando para identificar los genes y las proteínas asociados con gliomas para identificar o desarrollar fármacos de molécula pequeña, específicamente dirigidos a esas vías moleculares. Entre las alteraciones genéticas más comunes en los tumores malignos de cerebro se encuentran el gen supresor tumoral p53; los genes EGFR que controlan el crecimiento celular; el factor de crecimiento de plaquetas y los genes del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) involucrados en el crecimiento celular y en la angiogénesis; y el gen supresor tumoral denominado PTEN (del inglés: homólogo de la fosfatasa y tensina).

Drs. Frederick Lang y Juan Fueyo
El Dr. Frederick Lang (dcha.), profesor y director de investigación clínica del Departamento de Neurocirugía y el Dr. Juan Fueyo están trabajando para traer a Delta-24 a los ensayos clínicos después de haber obtenido éxito en el laboratorio.

Se están poniendo a prueba algunos inhibidores transductores de señales para su uso en tumores cerebrales basados en estos patrones moleculares, entre ellos, erlotinib, ZD 1839 y AE788 (los cuales son inhibidores del EGFR) y rapamicina y RAD001, los cuales son inhibidores de mTOR (blanco mamífero de rapamicina). Los inhibidores de mTOR regulan la manera en que las células tumorales responden a los factores de nutrición y de crecimiento y también controlan el suministro de sangre al tumor a través de sus efectos en VEGF.

Investigadores en el M. D. Anderson esperan llevar a cabo dos ensayos clínicos de inhibidores únicos P13K, PX-866 y BEZ-235 en pacientes con glioblastoma en el año 2008. Se espera que estos agentes proporcionen varias ventajas, entre ellas, la reducción considerable de la toxicidad limitante de la dosis común con los inhibidores P13K. Estos agentes se pondrán a prueba en combinación con fármacos de molécula pequeña, como erlotinib y sorafenib, con la expectativa de obstruir múltiples vías.

Los glioblastomas están altamente vascularizados y se cree que el sistema vascular tiene un papel clave en su desarrollo, lo cual llevó a los investigadores a considerar cada vez más el uso de agentes antiangiogénicos. «El fármaco antiangiogénico bevacizumab es uno de los agentes más prometedores de los que se están estudiando en este momento», manifestó el Dr. Yung. «Hemos visto muy buenas respuestas en estudios en los cuales se ha combinado con los fármacos quimioterapéuticos, irinotecan o erlotinib».

«La mayoría de los medicamentos quimioterapéuticos no han tenido éxito tradicionalmente en los casos de tumores cerebrales debido a su incapacidad de traspasar la barrera hematoencefálica, que expulsa activamente los medicamentos citotóxicos tan rápido como los ingresamos», afirmó el Dr. Conrad. A través de una mejor comprensión de la biología de la barrera hematoencefálica, los investigadores han desarrollado una manera de actualizar las quimioterapias existentes para que puedan penetrar esta barrera. Esto podría lograrse modificando la estructura química o utilizando péptidos transportadores o anticuerpos. Por ejemplo, los investigadores del M. D. Anderson rediseñaron el agente quimioterapéutico doxorubicina para traspasar la barrera hematoencefálica. Los ensayos de fase I del agente resultante, RTA744, han demostrado resultados alentadores, incluso el de un paciente con una total remisión de su tumor. Otro agente que se está desarrollando es 2-deoxi-d-glucosa, el cual inhibe el proceso de glicólisis del cual dependen los tumores cerebrales para obtener energía.

Y también está el virus de la nueva generación: el Delta-24. Los investigadores estaban entusiasmados por el éxito que tuvieron cuando pusieron a prueba el Delta-24 en ratas. «El virus erradicó totalmente a algunos glioblastomas, una respuesta nunca vista antes», explicó el Dr. Juan Fueyo, profesor adjunto en el Departamento de Neurooncología, quien llevó a cabo el tratamiento en colaboración con su esposa y colega, la Dra. Candelaria Gómez-Manzano, profesora adjunta del Departamento de Neurooncología. «Encontramos sólo cavidades vacías y fibrosis en el sitio donde habían estado los tumores. Se consideró que algunas ratas estaban clínicamente curadas de sus tumores cerebrales».

Es un gran hallazgo, aunque sea en sujetos muy pequeños. Hace poco, los investigadores descubrieron novedades aún más prometedoras acerca del Delta-24. Mostraron que, además de matar las células cancerosas, el virus puede detectar y eliminar las propias células madre que inician el crecimiento del glioblastoma. «Estas células poseen alta resistencia a la quimioterapia y a la radiación y estimulan el regeneramiento de los tumores después de la cirugía», afirmó el Dr. Fueyo. «Tenemos que ser cautelosos al extrapolar los resultados de los estudios realizados en animales, pero los tumores que crecen de estas células se parecen mucho a los tumores humanos, de manera que tenemos mucho optimismo y estamos entusiasmados para comenzar con los ensayos clínicos».

El glioblastoma es el más común y más mortal de los tumores cerebrales. Si los resultados observados en las ratas resultan ser representativos de los resultados en los humanos, es posible que el Delta-24 demuestre ser, en última instancia, un nuevo tratamiento importante para los glioblastomas humanos. El Brain and Spine Center (Centro del Cerebro y la Columna Vertebral) en el M. D. Anderson espera poder empezar a inscribir a pacientes en el primer ensayo clínico del nuevo tratamiento viral este otoño.

En este ensayo clínico, se inyectará Delta-24 en tumores cerebrales a través de un catéter implantado quirúrgicamente. Después de dos semanas, los tumores serán extirpados quirúrgicamente y analizados. Sin embargo, en futuros estudios, es posible que el virus sea transportado hacia los tumores a través de las células madre mesenquimales, que servirán efectivamente como caballo de Troya del virus. Investigadores en el M. D. Anderson han descubierto que esas células madre localizan de preferencia a los tumores, incluso si un tumor existe en un único entorno del cerebro. Al esconder el virus dentro de las células madre, podría ser transportado directamente hacia el tumor sin que lo detecte el sistema inmunológico y, una vez adentro, destruirlo.

Una mirada hacia el futuro

El glioblastoma es un enemigo poderoso y los investigadores afirman que la clave para burlar su astucia no va a provenir de un único medicamento ni de un único tratamiento, sino que va a involucrar una variedad de estrategias y un arsenal de drogas y terapias de última generación. «Necesitamos atacar múltiples vías en algún momento para ganarle a las células cancerosas», manifestó el Dr. Yung. «Por lo tanto, además de identificar nuevos medicamentos, necesitamos poner a prueba diferentes tratamientos combinados para descubrir el método óptimo».

Por ahora, sin embargo, el Dr. Yung enfatiza que existen muchas más opciones disponibles que en el pasado para los pacientes con cáncer de cerebro. «Ahora tenemos una amplia variedad de ensayos en los que utilizamos diferentes estrategias e identificamos los diferentes tipos y estadios de la enfermedad; hay algo para todos», expresó el doctor. «Hay muchas cosas que podemos hacer para incrementar la posibilidad de supervivencia y la calidad de vida de un paciente.

«Lo más importante es que podemos ofrecer más esperanza», afirmó el Dr. Yung. Para más información, llame al Centro del Cerebro y la Columna Vertebral al 1-877-632-6789 o visite www.mdanderson.org/care_centers/brainspinal.

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3 comentarios Add your own

  • 1. Martin Canizales-Espinosa  |  marzo 12, 2008 a las 8:30 pm

    Wow, es simplemente increible lo que estan haciendo estos doctores en uno de los principales Hospitales especializatas en tratamiento de Cancer a nivel mundial. Es simplemente fantastico y como investigador, me encantaria simplemente tener entrenamiento con ellos, trabajar con sus lineas de investigacion, aprender de sus ideas, conocimientos e intereses asi como, de su capacidad para lograr cosas como estas tan grandes. Gracias pues, muchos pacientes con tumores cerebrales anivel mundial, estoy seguro tambien se los agradecen. Venga, felicidades y a seguirle dando, puedo unirme a la batalla. Saludos

    Responder
  • 2. Rolando Mendoza  |  marzo 18, 2008 a las 9:47 pm

    Felicidades a estos Doctores por su honorable trabajo en pro de la salud y a mi estimado Dr. Canizales sería todo un honor para los regios que se lo llevarán nuevamente a USA de donde nunca debio salir.

    Responder
  • 3. Martin Canizales-Espinosa  |  abril 7, 2008 a las 9:33 pm

    Hacer investigacion de este calibre, es increible. Estoy seguro que colaboraciones con grupos de investigacion en nuestras ciudades de America Latina con el Dr Fueyo, seria un buen avance. Hay por ahi, algunos que ya han empezado a realizarla para los regios pero, aprender de estos doctores definitivamente seria una gran ayuda. Gracias Rolando, saludos.

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