Los oncogenes Notch y Wingless pueden intercambiar su función

mayo 6, 2008 at 9:12 pm Deja un comentario

Nuevos hallazgos sobre el crecimiento del ala de la Drosophila melanogaster aportan claves de cómo avanza o se reprime la proliferación celular y pueden ser útiles para aprender a frenar esta proliferación en procesos cancerosos humanos. EMBO Journal publica el estudio.

Los últimos descubrimientos efectuados en el crecimiento del ala de la Drosophila melanogaster o mosca de la fruta podrían dar pistas sobre cómo reprimir las señales de proliferación celular en procesos tumorales, según un estudio que se publica en la edición electrónica de EMBO Journal y que ha dirigido Marco Milán, profesor de investigación Icrea en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona).

El grupo de Milán trabaja en el estudio de Drosophila e investiga en el primordio, un grupo de células que proliferan en el desarrollo larvario y que en cinco días pasan de ser 20 células a 50.000. Esta espectacular proliferación del primordio no ocurre de modo homogéneo, sino que hay dos tipos de poblaciones celulares: unas forman la zona ventral del ala y otras la dorsal.

Milán y sus colaboradores ya publicaron hallazgos de este proceso de formación del ala en PLoS One (ver noticia). En él intervienen dos genes: el Notch y Wingless (“sin ala” en inglés y que en humanos corresponde al gen Wnt). A través de una red de regulación génica se induce la activación de Wnt/Wingless.

Estos procesos observados en Drosophila se han conservado en vertebrados, ha dicho Milán. Él y sus colaboradores han analizado matemáticamente su robustez y estabilidad y han comprobado que Wnt/Wingless funciona como un organizador clásico en el borde del ala. Se ha visto, además, que si se extrae la banda del ala las células no proliferan y, a la inversa, si se coloca un borde ectópico (o nuevo) se produce un sobrecrecimiento celular.

Con este bagaje de conocimientos previos, el objetivo de los investigadores ha sido conocer cuáles son las vías de señalización intracelulares involucradas en mediar en esta capacidad organizadora del borde; los efectores, es decir, qué genes se regulan por estas vías de señalización y que controlan la maquinaria de la proliferación celular; y a qué nivel controlan esta maquinaria de división celular, ha enumerado el investigador.

“Sabíamos que Notch y Wingless se activan en el borde del ala y que el borde tiene capacidad organizadora del crecimiento, pero no se sabía cómo se produce este crecimiento”, ha precisado Milán.

Cascada molecular
El nuevo artículo que se publica en EMBO Journal aporta nuevas claves en ese sentido. Milán recapitula el trabajo: Notch actúa como represor del ciclo celular en el borde de Wnt; el borde de Wnt bloquea el ciclo celular e induce Wingless, que se requiere para bloquear Notch, de forma que, al reprimir o callar a Notch, represor del ciclo celular, las células pueden proliferar.

Estas observaciones son importantes porque “Notch y Wingless funcionan como oncogenes o genes supresores en vertebrados y humanos”, ha recordado Milán. Al suprimir Notch, se desarrolla cáncer de piel y al activar Wingless, cáncer de colon.

Sin embargo, se desconocía cómo estas dos vías de señalización interactúan para controlar la proliferación celular hasta este trabajo de Milán y su equipo, donde se ha podido comprobar cómo ambas vías de señalización hablan entre sí y una reprime a la otra. Así es como funciona esta maquinaria del ciclo celular.

Los dos genes estudiados en la Drosophila, Notch y Wingless, en humanos producen cáncer cuando están mutados. Uno de los hallazgos más interesantes es que estos genes pueden intercambiar sus papeles, es decir, dependiendo del contexto en el que operen pueden actuar produciendo el cáncer o reprimiéndolo.

Ello se debe a que los verdaderos ejecutores de la acción son los genes a los que están regulando: el protooncogén Myc (cuyo homólogo en Drosophila es dMyc) y bantman, un microARN que también regula el ciclo celular.

Cuando Wingless regula positivamente Myc y bantman, las células proliferan. Pero ¿cómo regulan el ciclo celular? Porque Notch y Wingless le indican a otro protooncogén, E2F -un factor de transcripción regulador del ciclo celular, en concreto, del paso G1 a S- que active la maquinaria de la división celular.

(EMBO J; 2008; e-pub ahead of print).

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