Mutaciones en PTEN explican la resistencia a inhibidores Notch

agosto 2, 2008 at 11:55 am Deja un comentario

Mutaciones en el gen PTEN explican la resistencia de las células tumorales a los inhibidores de Notch. Esta conclusión, derivada de estudios coordinados por Adolfo Ferrando, de la Universidad de Columbia, podría ayudar a desarrollar nuevas terapias en leucemia linfoblástica T.

Una de las líneas de trabajo de Adolfo Ferrando, de la Universidad de Columbia, está centrada en el estudio de las bases moleculares de la leucemia linfoblástica T. Sus investigaciones le han permitido concluir que mutaciones en el gen PTEN, que actúa normalmente inhibiendo la ruta PI3K, explican la resistencia de las células tumorales a los inhibidores de Notch.

Así lo ha explicado en una ponencia presentada en el I Congreso de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas, celebrado en Oviedo. Las leucemias linfoblásticas T representan la cuarta parte de las leucemias linfoblásticas en el adulto y un porcentaje algo menor, en torno al 15 por ciento, de las que aparecen en los niños.

Los estudios realizados por el equipo de Ferrando para descifrar las bases moleculares de esta enfermedad han girado en torno al gen Notch, de gran relevancia en el desarrollo hematopoyético y de las células T. En los últimos años este grupo de la Universidad de Columbia comprobó que las leucemias linfoblásticas T presentan frecuentemente mutaciones en Notch1. El gen es activado de forma aberrante y da lugar a programas genéticos de transformación tumoral.

Los mecanismos de activación del gen Notch1 requieren una proteasa, en concreto la gamma secretasa, una enzima que puede ser inhibida a través de fármacos que bloquean la activación del gen mutado.

En vista de tal circunstancia, el grupo de investigación intentó responder a tres cuestiones: cómo funciona el gen y cuál es el efecto de las drogas sobre las células tumorales, cuáles son los mecanismos de resistencia a esas drogas y cómo se puede rentabilizar este conocimiento en beneficio de los pacientes.

Función de Notch
Notch es un regulador central del crecimiento tumoral, no tanto porque aumente la división celular como porque incrementa el metabolismo y la masa celular. A partir de ahí el equipo de Ferrando se ha centrado en estudiar la ruta de PI3K y el gen PTEN que inhibe esa ruta. La conclusión es que las mutaciones en el gen PTEN activan la ruta PI3K, generando resistencia a los inhibidores de Notch1.

La Universidad de Columbia trató de dar un paso más y buscó estrategias terapéuticas derivadas de este conocimiento. A través de un ensayo desarrollado en el laboratorio, comprobaron que la combinación de drogas inhibidoras de Notch con glucocorticoides potencia el efecto de ambas, es decir, “los inhibidores de Notch administrados con glucocorticoides son más activos y menos tóxicos”.

El objetivo que tienen ahora los científicos es confirmar estas conclusiones a través de un ensayo clínico para avanzar en el conocimiento de estos fármacos y sus mecanismos de resistencia, con el fin de intentar mejorar el abordaje de las leucemias linfoblásticas T.

En general, dos tercios de los pacientes con este tipo de leucemia tienen mutaciones en Notch y entre uno de cada seis y uno de cada diez presentan pérdida de PTEN, “una mutación que si se asocia con Notch implica resistencia a los inhibidores”.

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