El calixareno estabiliza la p53 y logra que recobre su función

octubre 21, 2008 at 6:44 pm Deja un comentario

La proteína p53 mutada pierde su función de supresión de tumores. Un compuesto popular en química orgánica, el calixareno, permite estabilizarla y que la recupere, por lo que se perfila como una estrategia antitumoral, según un estudio catalán que publica PNAS.

Gentileza Diario Médico

Un compuesto químico, el calixareno, de forma cónica o de cáliz y muy popular en química orgánica, estabiliza la proteína p53 mutada y permite que recobre su función de supresión de tumores. Esta prueba de concepto, que publica en su edición electrónica la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), se debe tomar con prudencia, ya que calixareno no es la mejor solución médica y habría que buscar una molécula que tuviera el mismo efecto pero con propiedades más adecuadas a la química médica.

No obstante, abre la puerta a una nueva estrategia para desarrollar fármacos antitumorales, según uno de los autores del trabajo, Ernest Giralt, jefe del Programa de Química y Farmacología Molecular del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona y catedrático de Química Orgánica de la Universidad de Barcelona. El estudio, con Susana Gordo como primera firmante, también ha implicado a un grupo liderado por Javier de Mendoza, del Instituto Catalán de Investigación Química de Tarragona.

Importante en cáncer
La proteína p53 está considerada como el más importante de los supresores tumorales y está situada en el centro de la maquinaria que controla la detención del ciclo celular y la muerte de aquellas células que tengan dañado su ADN.

En su forma activa, es un tetrámero, es decir, está formado por cuatro copias idénticas de proteínas unidas entre sí, que tiene cuatro dominios con funciones diferenciadas: activación de la transcripción, unión a ADN, tetramerización y regulación. El dominio de tetramerización es el responsable de estabilizar su estructura tetramérica.

Más de un 50 por ciento de los pacientes con cáncer tienen mutaciones en el gen de p53. Parte de ellas se localizan en el dominio de tetramerización y provocan una desestabilización de toda la proteína y su consiguiente pérdida de función, lo que repercute negativamente en el mecanismo de defensa del organismo y aumenta la predisposición a la enfermedad. Algunas de las mutaciones son heredadas.

En su trabajo, los investigadores han utilizado un modelo de p53 con una mutación en el aminoácido 337, presente en el carcinoma adrenocortical pediátrico, un tumor frecuente en el sur de Brasil. Esta mutación, que se halla en el dominio de tetramerización, impide que p53 sea activa. Con su compuesto -calixareno-, los científicos han logrado que vuelva a serlo.

El método y los resultados
Los investigadores conocían la base de la estructura tridimensional de p53 -sus coordenadas atómicas- por otros trabajos. Gracias a este conocimiento y a un programa informático se ha diseñado y sintetizado un compuesto con cuatro cargas positivas que se une a p53, con cuatro cargas negativas, capaz de entrar en su cavidad cónica. Después, mediante resonancia magnética nuclear se ha comprobado en proteínas p53 nativas (wild type) y mutadas, generadas a partir de Escherichia coli, que calixareno interacciona con las señales del espectro de la proteína p53. Y con microcalorimetría se ha calentado la proteína y se ha visto que, en presencia de esta sustancia, la proteína mutada mantiene su estabilidad como si fuera nativa.

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