La resistencia explica la corta duración de los efectos de los antiangiogénicos

marzo 10, 2009 at 3:10 pm Deja un comentario

Por primera vez se ha visto la existencia de un mecanismo de resistencia a los inhibidores angiogénicos, lo que explica que, aun siendo efectivos, sus efectos no perduren durante mucho tiempo, ha explicado  Óscar Casanovas, investigador Ramón y Cajal contratado por el Instituto Catalán de Oncología-Idibell, de Hospitalet de Llobregat (Barcelona). Casanovas es, junto a Douglas Hanahan, de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), codirector del estudio que recoge estos resultados y que se publica en el último número de Cancer Cell.

También han trabajado en esta investigación Marta Páez-Ribes, estudiante de doctorado del ICO-Idibell, así como Francesc Viñals, investigador de la misma institución; Elizabeth Allen, del laboratorio de Hanahan en la UCSF; Gabriele Bergers y sus colaboradores del Departamento de Neurocirugía de la UCSF; y Masahiro Inoue y su equipo del Centro Médico para el Cáncer y la Enfermedad Cardiovascular, de Osaka (Japón).

Metodología
El trabajo se ha hecho en modelos animales de cáncer, consistentes en ratones transgénicos predispuestos a padecer cáncer y, dentro de éste, tumores neuroendocrinos pancreáticos con metástasis en el hígado y en el ganglio linfático periférico. Asimismo, en una de las partes de la investigación, del grupo de Bergers, de la UCSF, se han utilizado modelos de tumores cerebrales de tipo glioblastoma multiforme.

Una vez que se ha iniciado la progresión tumoral en estos animales, los investigadores han analizado los efectos de dos fármacos inhibidores de la angiogénesis: un anticuerpo bloqueante del receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), que es más específico para el ratón respecto al que se utiliza en la clínica en humanos, consistente en un bloqueador del ligando del VEGF, y el inhibidor químico sunitinib. Ambos se han aplicado por la misma vía de administración que en humanos, es decir, el bloquedor del receptor 2 del VEGF por vía inyectada y el inhibidor químico por vía oral.

El objetivo ha sido analizar los efectos de esta medicación localmente en los tumores primarios y en su posible diseminación. Con esta finalidad, la acción de los inhibidores angiogénicos se ha estudiado en fases iniciales de los procesos tumorales desarrollados por los animales. La principal ventaja de este estudio, efectuado en fases incipientes de la enfermedad oncológica, es que permite discriminar más eficazmente el efecto de la malignización asociado a los antiangiogénicos.

En cambio, si el estudio se hubiera efectuado en fases avanzadas de la enfermedad oncológica -en las que se administran los antiangiogénicos en humanos- hubiera sido difícil discriminar ese mecanismo de malignización. Hasta ahora, diversos estudios han demostrado que los inhibidores de la angiogénesis son efectivos, aunque sus efectos beneficiosos duran poco tiempo. Ello se debe a que el cáncer desarrolla alguna forma de resistencia para adaptarse a esta terapia y seguir creciendo. El estudio de Casanovas y de los otros grupos ha comprobado, en modelos murinos que, al impedir la vascularización en ciertos tumores, éstos se adaptan e incrementan su capacidad invasiva y metastásica en algunos casos.

Los hallazgos
En concreto, han visto que los tumores se reducían o estabilizaban durante las primeras semanas de tratamiento. Pero, después de este beneficio incial, los científicos han detectado que existe una respuesta adaptativa del tumor caracterizada por un aumento de la invasión en el tejido normal adyacente, en el caso de los glioblastomas, y por un patrón de invasión local, así como de metástasis en el hígado, en el de los tumores neuroendocrinos.

Estos resultados concuerdan con los de otro estudio, dirigido por Robert Kerbel, de la Universidad canadiense de Toronto, que se publica en el mismo número de la revista Cancer Cell, donde se ha comprobado que hay una mayor incidencia de metástasis en ratones tratados con fármacos antiangiogénicos. Ante estos resultados, Casanovas ha explicado que si los fármacos antiangiogénicos son claves en el aumento de la invasión y diseminación o metástasis tumorales se podría pensar en sumar a estas terapias antiangiogénicas otros fármacos bloqueadores de tales efectos indeseados. De este modo, sus limitados efectos perdurarían más tiempo.

(Cancer Cell 2009; 15 (3): 220-31.)

Sunitinib, en las guías británicas
Mientras la investigación preclínica ha puesto sobre la mesa las limitaciones de los antiangiogénicos, la práctica clínica va por otro camino. El resultado del estudio del ICO-Idibell, sobre las limitaciones de los inhibidores de la angiogénesis como sunitinib, contrasta con el anuncio hecho por parte del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE) de recomendar sunitinib como tratamiento de primera línea para el cáncer renal avanzado o metastásico. El factor determinante que ha llevado a la agencia británica de salud a tomar esta decisión ha sido el destacado aumento de la supervivencia global ligada a este fármaco.

Alcanza una media de dos años, cuando hasta ahora se situaba entre los diez y los trece meses. Al respecto, José Luis González Larriba, jefe de sección de Oncología Médica del Hospial San Carlos, de Madrid, ha afirmado que “el beneficio en la supervivencia y calidad de vida que consigue sunitinib, unido a su asumible y conocida toxicidad, así como a su administración por vía oral, de forma ambulatoria, produce un cambio en las perspectivas de nuestros pacientes”. Su valoración se suma a otras que han ido apoyando la utilidad de este fármaco (ver DM del 17-II-2009).

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