CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS – FAB

abril 28, 2009 at 1:11 am 1 comentario

leucemia

Leucemias linfoblásticas agudas (LLA) – L1: predominio de células pequeñas; L2: predominio de células grandes; L3: población homogénea de células hiperbasófilas.

Leucemias mieloides agudas (LMA) – M0: LMA inmaduras, sin diferenciación; M1: LMA con mínima maduración; M2: LMA con maduración; M3: leucemia promielocítica aguda (M3v = variante hipergranular); M4: leucemia mielomonocítica aguda (M4Eo = variante eosinofílica); M5a: leucemia monoblástica aguda sin diferenciación; M5b: leucemia monoblástica aguda con diferenciación; M6: eritroleucemia; M7: leucemia megacariocítica.

Inmunofenotipaje – (caracterización inmunológica de células leucémicas con panel de anticuerpos monoclonales) – células mieloides: CD13, CD14, CD33, CD41, CD61, glicoforina; células linfoides T: CD3, CD5, CD7; células linfoides B: CD10, CD19, CD20; células precursoras: HLA-DR, CD34, CD117 y TdT [Br J Haematol 33:451, 1976].

CÓMO DIAGNOSTICAR

Recomendación. Obtener hemograma completo con plaquetas, coagulograma (TP, TTPA, fibrinógeno, PDF o dímero-D), mielograma con inmunofenotipaje y cariotipo, pruebas de función renal y hepática, determinación de electrolitos, LDH y, en las LLA, aspiración de líquido cefalorraquídeo y rayos X del tórax.

Nota. La mayoría de las leucemias agudas es diagnosticada fácilmente por la morfología; el inmunofenotipo tiene la función de confirmar el diagnóstico y definir el linaje en casos complejos. El próximo paso es asociar una categoría pronóstica para orientar el tratamiento y las posibilidades de recidiva. Las siguientes categorías pueden ser definidas para la LMA, de acuerdo con la citogenética y el cuadro clínico: favorable – t(8:21), inv(16), t(16;16), +14, t(15;17); intermedio – cariotipo normal, +8, +11, anormalidad de 12p y otras anormalidades citogenéticas; desfavorable – edad, mayores de 60 años; mielodisplasia precediendo a la leucemia, leucemia secundaria al uso de quimioterapia, i(17q), -5/5q-, -7/7q-, inv(3q), anormalidad de 11q, anormalidad de 17q, del (20q), +13, t(9;22) y cariotipos complejos (> 3 anormalidades) [Int J Hematol 72:261, 2000]. El pronóstico desfavorable en los ancianos se debe a la presencia de mielodisplasia previa y de citogenética más desfavorable [Blood 89:3323, 1997]. Las siguientes categorías pueden ser definidas para la LLA, de acuerdo con la citogenética: favorable – hiperploidia y diploidia; desfavorable – t(9;22), t(4;11), -7 y +8.

TRATAMIENTO

Leucemia mieloide aguda (excepto M3) sin tratamiento previo

Recomendación. Inducción: idarrubicina, 12 a 13 mg/m², en 100 mL de SF en 30 minutos, en los D1, D2 y D3, y ara-C, 100 a 200 mg/m², en 500 ml de SF, infusión continua en 24 horas del D1 al D7; máximo de 2 ciclos. Consolidación: 1 ciclo igual al de la inducción, pero administrar idarrubicina en 2 días y ara-C en 5 días. Intensificación: 4 ciclos de altas dosis de ara-C, 3 g/m², en 500 mL de SF, en 3 horas, cada 12 horas – total de 6 dosis ó 2 ciclos de idarrubicina, 10 mg/m², en 100 mL de SF, en 30 minutos en los D1, D2 y D3, y ara-C, 1500 mg/m² en 500 mL de SF, en 3 horas, cada 12 horas – total de 6 dosis, en los D1, D2 y D3.

Nota. La asociación de etopósido a antraciclina y a ara-C, en las leucemias con componente monocítico (LMA M4 y M5), aumenta la toxicidad en la fase de inducción, pero prolonga la duración de la remisión [Semin Oncol 24:57, 1997]. La inducción con daunorrubicina y ara-C resulta en una tasa de remisión de 60 a 70% en los pacientes con menos de 60 años. Cuando utilizamos idarrubicina, la tasa de remisión alcanza el 88 a 90% [Blood 79:313, 1992]. El uso de transplante alogénico para los pacientes en primera remisión, con edad inferior a 55 años, no mejora la supervivencia, cuando es comparado con altas dosis de ara-C o con el transplante autólogo, independiente del riesgo conferido por la citogenética [N Engl J Med 339:1649, 1998]. Esta ausencia de mejoría en la supervivencia global se debe a que la mortalidad por el transplante alogénico anula los posibles efectos sobre una menor recidiva (recidiva de 29% para transplante alogénico versus 61% para ara-C en altas dosis, y una mortalidad en los primeros 100 días del 21% para el transplante alogénico y del 3% para ara-C en dosis altas). Considerar el transplante alogénico como primera línea de tratamiento para consolidación, en pacientes con leucemia secundaria a mielodisplasia que entran en remisión [Blood 98:2326, 2001].

Leucemia mieloide aguda (excepto M3) recidivada

Recomendación. Gentuzumab ozogamicina, 9 mg/m² IV en 2 horas cada 14 días – total de 2 dosis o altas dosis de ara-C, 1,0 g/m² IV en 3 horas de 12/12 h durante 4 días, con mitoxantrona, 12 mg/m²/día IV durante 4 días, o FLAG (fludarabina, 25 a 30 mg/m²/día IV en 2 horas, seguida de ara-C, 2,0 g/m²/día IV en 3 horas durante 5 días con G-CSF, 5 mcg/kg/día en el DO hasta el nivel de neutrófilos > 1.000 por 2 días consecutivos) o MC (mitoxantrona, 5 mg/m²/día IV durante 5 días y ara-C, 0,5 g/m²/día IV 12/12 h durante 6 días).

Nota. No hay estudios aleatorizados que comparen estos diversos esquemas. Preferimos el uso de gentuzumab ozogamicina para aquellos pacientes con edad superior a 60 años o con recidiva en un periodo entre 6 a 9 meses. La tasa de respuesta completa (RC) con persistencia de plaquetas abajo de 100.000 (RCp), sin necesidad de transfusión, fue del 26% en 277 pacientes estudiados [Cancer 104:1442,2005]. El índice de complicaciones y óbitos asociados al periodo prolongado de leucopenia fue menor que lo esperado en este grupo de pacientes [Clin Cancer Res 7:1490, 2001]. El gentuzumab está asociado a alteraciones significativas en las enzimas hepáticas, a 17% de enfermedad venosa oclusiva después del transplante y solamente 0,9% cuando fue usado aisladamente [Cancer 104:1442, 2005]. Las series retrospectivas, que comparan el índice de respuesta en pacientes con remisión superior a 1 año, preconizan el uso de quimioterapia con altas dosis de ara-C y mitoxantrona o FLAG [Cancer 92:1059, 2001]. Considerar transplante alogénico en los pacientes refractarios a la inducción, recidiva precoz, edad < 55 años y desempeño adecuado. Buscar donadores entre hermanos y/o inscribir los pacientes en bancos de datos nacionales o internacionales.

Consejo. Alrededor del 10% de los pacientes desarrollan fiebre con escalofríos en las primeras 24 a 48 horas después de la infusión de gentuzumab, estos pacientes deben ser evaluados para el diagnóstico diferencial de infección.

Leucemia mieloide aguda promielocítica (M3) sin tratamiento previo

Recomendación. Inducción: ácido all-trans-retinoico (ATRA), 45 mg/m²/VO/día dividido en 2 dosis (25 mg/m² para pacientes con edad < 15 años), iniciar en el D1 hasta la remisión completa (máximo de 90 días) e idarrubicina, 12 mg/m² IV en los D2, D4, D6 y D8. Consolidación: curso I – idarrubicina, 5 mg/m²/ IV del D1 al D4; curso II – mitoxantrona, 10 mg/m² IV del D1 al D5; curso III – idarrubicina, 12 mg/m² IV en el D1. Observar el intervalo de 30 días entre los ciclos. Reevaluación de cariotipo y de la reorganización PML/RARα (después del término de la inducción y consolidación). Si es negativo, proseguir con el mantenimiento. Mantenimiento: 6-mercaptopurina, 90 mg/m² VO/día, y metotrexato, 15 mg/m² IM/semana, continuo, por 2 años. Si los neutrófilos son < 1.500/mm³, suspender la quimioterapia. ATRA, 45 mg/m²/día VO por 15 días, cada 3 meses (25 mg/m², si la edad es < 15 años). Considerar la asociación de ATRA con trióxido de arsénico en pacientes de alto riesgo.

Nota. Utilizando el esquema anterior, se espera una tasa de remisión del 89% y una supervivencia libre de eventos estimada en 79% después de 2 años [Acta Oncologica 40:231,2001]. El síndrome de ATRA ocurre en 25% de los pacientes y puede presentarse de 2 a 21 días después del inicio del tratamiento. Las manifestaciones consisten en fiebre, disnea, infiltrados pulmonares, derrame pleural y aumento de peso. Se asemeja al síndrome de hiper permeabilidad capilar que ocurre con la administración de citoquinas, y resulta de la liberación de citoquinas vasoactivas, aumento de la expresión de moléculas de adhesión en la superficie de las células mieloides y de la adquisición de la propiedad de migración de las células leucémicas sobre el estímulo de la diferenciación. Tratar con dexametasona, 10 mg IV de 12/12 horas por 3 días. Un estudio multicéntrico aleatorizado, el cual incluyó 240 pacientes en cada brazo, mostró que la asociación de trióxido de arsénico (2 ciclos en la dosis de 0,15mg/kg, por 5 días durante 5 semanas, con intervalo de dos semanas entre los ciclos), en la consolidación de pacientes vírgenes de tratamiento que recibieron ATRA en la inducción, estuvo relacionada al aumento de la supervivencia libre de enfermedad y a la supervivencia global. La toxicidad fue aceptable y el estudio concluyó que el trióxido de arsénico debe ser incorporado en la primera línea de tratamento, especialmente en los pacientes de alto riesgo (leucocitos superiores a 10.000/mm3 al momento del diagnóstico) [J Clin Oncol 25 (18S):1s, 2007, abstr

2].

Leucemia mieloide aguda pro-mielocítica (M3) recidivada o refractaria

Recomendación. Trióxido de arsénico, 0,15 mg/kg/día IV en 2 horas hasta la remisión o un máximo de 60 días (tratamiento de alto costo).

Nota. Un estudio multicéntrico mostró remisión del 85% (34 de 40 pacientes recidivados) con el uso de este esquema [J Clin Oncol 19:3852, 2001]. La remisión molecular por PCR ocurrió en 90% de los pacientes que entraron en remisión citológica. La media de tiempo hasta la remisión en la médula ósea fue de 35 días. Para los pacientes que alcanzan remisión, se recomienda un ciclo de consolidación con trióxido de arsénico, 0,15 mg/kg/día IV en 2 horas, durante 25 días, iniciándose 3 a 4 semanas después de completarse la inducción. Este esquema está asociado a signos y síntomas semejantes al síndrome del ácido retinoico [J Clin Oncol 18:2620, 2000; J Clin Oncol 19:3852, 2001], a alteraciones electrolíticas graves (principalmente hipopotasemia e hiperglicemia en 50% de los pacientes) y a alteraciones electrocardiográficas (taquicardia y prolongación del intervalo QT).

Consejo. Pacientes recibiendo trióxido de arsénico deben tener los niveles de potasio y magnesio monitoreados diariamente, así como ECG que documente el intervalo QT. Tratamiento de alto costo.

Evaluación de la respuesta al tratamiento

Después del primer ciclo de inducción. Reevaluación medular 14 días después del término de la quimioterapia de inducción. Si la médula es hipocelular y existe ausencia de células blásticas, aguardar hasta el 21° día. Reevaluar con nueva punción. Si la médula muestra remisión con < 5% de células blásticas, aguardar la recuperación medular (máximo 28 días) e iniciar la consolidación. Si la médula muestra la presencia de células blásticas > 10%, iniciar inmediatamente el 2.° ciclo de la inducción.

Después del segundo ciclo de inducción. Realizar mielograma el 14° ó 21° día. Si la médula está en remisión, aguardar hasta el 28° día e iniciar la consolidación. Si la médula está infiltrada, considerar al paciente como refractario a este esquema e iniciar un ciclo de quimioterapia de rescate. Iniciar la intensificación cuando haya recuperación medular (celularidad > 70%) y/o neutrófilos > 1.500/mm³ y plaquetas > 100.000/mm³. Observar el periodo mínimo de 28 días de intervalo entre los ciclos de intensificación. Veinticuatro horas después de los ciclos de intensificación, iniciar G-CSF, 5-10 mcg/kg/día IV, en 30 minutos, o SC hasta que el recuento de granulocitos sea superior a 5.000/mm³ por 2 días consecutivos.

Profilaxis de la leucemia en el sistema nervioso central (SNC)

Se debe analizar individualmente la real necesidad de realizar el examen del líquido cefalorraquídeo en casos de diagnóstico de LMA, como, por ejemplo, sospecha de infiltración del SNC. Si fuera necesario, prescribir previamente concentrados de plaquetas por depuración o por aféresis; caso contrario, realizar el examen del líquido cefalorraquídeo solamente después de la remisión. Después de la colecta del líquido aplicarpor vía intratecal ara-C, 50 a 75 mg y dexametasona, 2 mg. Repetir el examen del líquido cefalorraquídeo con ara-C y dexametasona, 24 a 48 horas antes de la consolidación y de los ciclos de intensificación. Líquido cefalorraquídeo con quimioterapia (MADIT, ver Leucemia linfoide aguda), cada 5 días, hasta tres resultados negativos, y después cada 30 días. Considerar individualmente la indicación de radioterapia de cráneo. Considerar a la citarabina liposomal en pacientes con compromiso meníngeo.

Consejo. Nunca realizar el examen de líquido cefalorraquídeo en el diagnóstico en las LMA-M3, debido a la coagulopatía y al riesgo de hemorragia en el SNC.

Tratamiento de la leucemia en el SNC

Líquido cefalorraquídeo con quimioterapia (MADIT, ver Leucemia linfoide aguda), cada 5 días, hasta tres resultados negativos y después cada 30 días. Considerar individualmente la indicación de radioterapia de cráneo. Considerar a la citarabina liposomal en pacientes con compromiso meníngeo.

Consejo. Nunca realizar el examen de líquido cefalorraquídeo en el diagnóstico en las LMA-M3, debido a la coagulopatía y al riesgo de hemorragia en el SNC.

Pacientes en segunda remisión

Recomendación. Considerar el transplante autólogo de médula ósea con esquema de condicionamiento con busulfano, 0,8 mg/kg IV cada 6 horas por 16 dosis seguido de 2 dosis diarias de ciclofosfamida, 60 mg/kg IV, iniciándose 24 horas después del término del busulfano. Utilizar, en el caso de estar disponible, la palifermina en la dosis de 60 mcg/kg IV, por 3 días consecutivos antes del transplante y por 3 días subsiguientes al transplante para reducir incidencia de mucositis.

Nota. El transplante autólogo en esta situación ofrece la posibilidad de supervivencia libre de eventos a los 5 años del 54% [Bone Marrow Transplant 29:297, 2002]. Los pacientes que fueron tratados con altas dosis de ara-C/etopósido, seguidas de transplante de médula ósea. Todos los pacientes estaban en segunda remisión o con enfermedades más avanzadas. Cuando los pacientes con buen pronóstico fueron retirados del análisis, la supervivencia cayó para 38%, que es próxima a la del transplante alogénico. En diciembre de 2004, la FDA aprobó la palifermina recombinante humana (Kepivance®) para disminuir la incidencia y la duración de las mucositis orales severas. Dos estudios, uno de fase III, aleatorizado, placebo-controlado con 212 pacientes [N Engl J Med 351:10, 2004] y otro de fase II, aleatorizado, con 169 pacientes [Proc ASCO 20:7a, 2001, abstr 25], demostraron una reducción de 6 días de la mucositis grados 3 y 4 y reducción del uso de analgésicos (morfina) en el grupo que recibió la palifermina, en comparación con el grupo control (p<0,001). La reducción de la incidencia y duración de la mucositis también se tradujo en la mejoría clínica, verificada por la disminución del dolor en la orofaringe, disminución de la nutrición parenteral y de los episodios de neutropenia febril.

Consejo. El busulfano oral, aplicado en altas dosis, está relacionado al desarrollo de enfermedad venosa oclusiva hepática (20%). Entre tanto, el busulfano endovenoso se asocia a una menor incidencia (5%). El régimen produce mucositis severa, y la demora en la recuperación de plaquetas confiere un pronóstico adverso, frecuentemente asociado a la recidiva de la leucemia en el post-transplante. Al utilizar el busulfano endovenoso, dejar un periodo de reposo de 24 horas entre la 16ª dosis y la dosis de la ciclofosfamida

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Pacientes ancianos (mayores de 60 años) con LMA de novo

Recomendación. Gentuzumab ozogamicina, 9 mg/m² IV en 2 horas, en el D1 y en el D14, seguido de MICE (mitoxantrona, 7 mg/m² IV en 30 minutos en el D1, D3 y D5, etopósido, 100 mg/m² IV en 1 hora, del D1 al D3 y citarabina, 100 mg/m² IV continuo del D1 al D7.

Nota. La mortalidad por toxicidad del tratamiento es elevada en este grupo de pacientes. La aprobación de gentuzumab ozogamicina fue basada en tres estudios de fase II, que incluyeron inicialmente 142 pacientes, mostrando respuesta global de 31% [J Clin Oncol 19:3244, 2001; Blood 99:4343, 2002]. Recientemente este estudio fue reportado con 277 pacientes y la tasa de remisión fue del 26% [Cancer 104:1442,2005].El uso de gentuzumab en primera línea, seguido de MICE, está asociado a una respuesta global de 54,4%, con 35,1% de respuesta completa. Se está llevando a cabo un estudio de fase III (AML 17), comparando gentuzumab seguido de MICE con el uso exclusivo de MICE [Haematologica 89:950, 2004]. El régimen gentuzumab, seguido de MICE fue escogido por la European Organization for Research and Treatment of Cancer y por el Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’ Adulto por inducir remisión completa y ser bien tolerado en pacientes jóvenes.

Leucemia linfoide aguda

Recomendación. Dos esquemas son ampliamente utilizados en el tratamiento de la LLA, con resultados equivalentes: CALGB (Cancer and Leukemia Group B) e Hyper-CVAD. No existen estudios aleatorizados comparándolos.

Esquema del CALGB

Inducción: curso I (4 semanas) – ciclofosfamida, 1.200 mg/m² IV en el D1, daunorrubicina, 45 mg/m² IV del D1 al D3, vincristina, 2 mg IV en el D1, D8, D15 y D22, prednisona, 60 mg/m² VO del D1 al D21, L-asparaginasa, 6.000 UI/m² SC o IM en el D5, D8, D11, D15, D18 y D22. Pacientes mayores de 60 años – ciclofosfamida, 800 mg/m² IV en el D1, daunorrubicina, 30 mg/m² IV del D1 al D3, prednisona, 60 mg/m² IV del D1 al D7. Realizar mielograma en el D29. Si el examen del líquido cefalorraquídeo es positivo, MADIT (metotrexato, 12 mg, ara-C, 50-75 mg, dexametasona, 2 mg intratecal) cada 5 días, hasta tres exámenes de líquido cefalorraquídeo negativos.

Intensificación precoz: curso IIA y IIB (4 semanas) – iniciar con leucocitos > 3.000; líquido cefalorraquídeo con metotrexato, 15 mg intratecal en el D1, ciclofosfamida, 1.000 mg/m² IV en el D1, 6-mercaptopurina, 60 mg/m²/día VO del D1 al D14, ara-C, 75 mg/m² SC del D1 al D4 y del D8 al D11, vincristina, 2 mg IV en el D15 y D22, L-asparaginasa, 6.000 UI/m² SC o IM en el D15, D18, D22 y D25.

Profilaxis del SNC y mantenimiento: curso III (12 semanas) – iniciar con leucocitos > 3.000 y plaquetas > 100.000. Irradiación del SNC, 2.400 cGy del D1 al D12, y metotrexato, 15 mg intratecal, en el D1, D8, D15, D22 y D29, 6-mercaptopurina, 60 mg/m² VO del D1 al D70, metotrexato, 20 mg/m² IM del D36, D43, D50, D57 y D64.

Intensificación tardía: curso IV (8 semanas) – iniciar con leucocitos > 3.000 y plaquetas > 100.000; doxorrubicina, 30 mg/m² IV en el D1, D8 y D15, vincristina, 2 mg IV en el D1, D8 y D15, dexametasona, 10 mg/m² VO del D1 al D14, ciclofosfamida, 1.000 mg/m² IV en el D29, 6-tioguanina, 60 mg/m² VO del D29 al D42, ara-C, 75 mg/m² SC del D29 al D32 y del D36 al D39.

Mantenimiento prolongado: curso V (hasta 24 meses del diagnóstico) – vincristina, 2 mg IV en el D1 cada 4 semanas, prednisona, 60 mg/m² VO del D1 al D5, cada 4 semanas, 6-mercaptopurina, 60 mg/m² VO del D1 al D28, metotrexato, 20 mg/m² VO en el D1, D8, D15 y D22.

Reducción de dosis: suspender L-asparaginasa, si hay alteración hepática, pancreática o reacción alérgica. Reducir vincristina para 1 mg, si la bilirrubina es > 2 mg/100 mL; doxorrubicina en 25%, si la bilirrubina es de 2 a 3 mg/dL; en 50%, si es de 3 a 4 mg/dL; y en 75%, si es superior a 4 mg/dL; prednisona en 30%, si hay hipertensión o diabetes. Utilizar mesna en la prevención de cistitis hemorrágica por ciclofosfamida (dosaje de 80 a 100% de la dosis de ciclofosfamida, 40% IV inmediatamente antes y 20% después de 4 y 8 horas).

Hyper-CVAD (M.D. Anderson Cancer Center)

Inducción: cursos 1, 3, 5 y 7 (intervalo interciclos depende de la recuperación medular; reiniciar cuando los leucocitos sean > 3.000 y las plaquetas > 60.000) – ciclofosfamida, 300 mg/m² IV en 3 horas de 12/12 horas del D1 al D3 – total de 6 dosis) con mesna, 600 mg/m² IV del D1 al D3, finalizando 6 horas después de la última dosis de ciclofosfamida; vincristina, 2 mg IV en el D4 y en el D11; doxorrubicina, 50 mg/m² IV en infusión continua en 72 horas, iniciando 12 horas después de la última dosis de ciclofosfamida (D5); y dexametasona, 40 mg VO del D1 al D4 y del D11 al D14. Cursos 2, 4, 6 y 8 – metotrexato, 200 mg/m² IV en 2 horas y, a seguir, 800 mg/m² IV en 22 horas en el D1; ácido folínico, 15 mg IV de 6/6 horas por 8 dosis, iniciando 24 horas después del término de la infusión de metotrexato (la dosis es aumentada para 50 mg IV 6/6 horas si el nivel sérico de metotrexato es mayor que 20, 1 ó 0,1 µmol/L en los tiempos 0, 24 y 48 horas después del término de la infusión de metotrexato, respectivamente); ara-C, 3 g/m² IV en 2 horas de 12/12 horas en el D2 y en el D3 (total de 4 dosis); metilprednisolona, 50 mg IV de 12/12 horas en los D1 a D3 (total de 6 dosis).

Profilaxis del SNC: metotrexato intratecal, 12 mg en el D2, y ara-C, 100 mg intratecal en el D8 de cada ciclo. Pacientes con infiltración del SNC – 16 aplicaciones; bajo riesgo – cuatro aplicaciones; riesgo desconocido – ocho aplicaciones.

Mantenimiento: POMP por 2 años con 6-mercaptopurina, 50 mg/VO 3x/día, metotrexato, 20 mg/m² VO semanalmente, vincristina, 2 mg IV mensualmente, prednisona, 200 mg/día VO por 5 días/mes, juntamente con vincristina.

Reducción de dosis (cursos 4, 6 y 8): en caso de toxicidad grave, la dosis del metotrexato deberá ser reducida en 25%, cuando los niveles de creatinina estén entre 1,5 y 2,0 mg/100 mL, y en 50% cuando los niveles sean mayores. La dosis de ara-C deberá ser reducida para 1 g/m² en pacientes mayores de 60 años.

Hyper-CVAD modificado (MDACC)

Inducción: cursos 1, 4, 6 y 8 – Hyper-CVAD con doxorrubicina, 50 mg/m² IV en 24 horas y rituximab, 375 mg/m² IV en el D1 y en el D11 (cursos 1 y 4). Curso 2: daunorrubicina liposomal, 150 mg/m² IV en 12 horas en el D1 y en el D2 con ara-C, 1,5 g/m² IV infusión continua en 24 horas en el D1 y en el D2, prednisona, 200 mg VO del D1 al D5 y rituximab, 375 mg/m² IV en el D1 y en el D8. Cursos 3, 5, 7 y 9: metotrexato, 200 mg/m² IV en 2 horas y a seguir, 800 mg/m² IV en 24 horas en el D1; ácido folínico, 15 mg IV de 6/6 h por 8 dosis, iniciándose 24 horas después de la infusión de metotrexato; ara-C, 3 g/m² IV en 2 horas de 12/12 h en los D2 y D3 (total de 4 dosis); metilprednisolona, 50 mg IV de 12/12 h del D1 al D3 (total de 6 dosis).

Profilaxis de SNC: seis inyecciones intratecales para pacientes de bajo riesgo (LDH < 1.400) y ocho inyecciones para alto riesgo, con metotrexato intratecal, 12 mg en el D2, y ara-C, 100 mg intratecal en el D8 de cada ciclo.

Mantenimiento: POMP mensual por 30 meses con 6-mercaptopurina, 50 mg VO 3 vezes/día, metotrexato, 20 mg/m² VO semanalmente, vincristina, 2 mg IV mensualmente, prednisona, 80 mg/m²/día VO por 5 días/mes, juntamente con vincristina.

Intensificación tardía: meses 6 y 18 – metotrexato, 100 mg IV y asparaginasa, 20.000 UI IV ambos semanalmente por 4 semanas; meses 7 y 19: Hyper-CVAD y rituximab (ver esquema de inducción).

Nota. El esquema del CALGB mostró una tasa de remisión del 85%, con una supervivencia del 50% en 3 años y del 42% en 5 años, en 197 pacientes evaluados [Blood 85:2025, 1995; Blood 92:1556, 1998]. El Hyper-CVAD tuvo una tasa de remisión completa del 91%, con una supervivencia del 50% en 3 años, y del 39% en 5 años [J Clin Oncol 18:547, 2000]. La toxicidad global es la misma entre estos dos esquemas, difiriendo apenas en el tipo. La separación de los pacientes en grupos de riesgo basados en los factores pronósticos y en la respuesta a la inducción permite delinear la agresividad del tratamiento (ver la tabla a continuación con los riesgos). La respuesta completa ocurrió en el 85% de los pacientes con riesgo patrón, y la supervivencia a largo plazo es del 60%; los pacientes con riesgo intermedio tienen una supervivencia a largo plazo del 25%, y los pacientes con alto riesgo tienen una probabilidad mínima de supervivencia a largo plazo [Leukemia 11(Suppl l4):S24, 1997; Blood 91:3995, 1998]. Por lo tanto, considerar el transplante alogénico para los pacientes con edad < 55 años y riesgo alto o intermedio. En un estudio reciente del MDACC, se incluyó rituximab, 375mg/m² en el D1 y en el D11 de los ciclos 1 y 3, en el D1 y en el D8 de los ciclos 2 y 4 del esquema Hyper-CVAD. Un estudio del MDACC presentado en el ASH 2003, mostró que la introducción de daunorrubicina liposomal y rituximab, y más tardíamente de la asparaginasa, en pacientes con LLA CD20+ (no Burkitt o linfoma linfoblástico), resultó en aumento de la supervivencia en comparación a los datos históricos con Hyper-CVAD convencional. La supervivencia libre de enfermedad en 2 años fue de 58% [Blood 102:880a, 2003, abstr 3274]. La actualización de los datos revela una respuesta global del 52% y una mortalidad del 17% relacionada a complicaciones infecciosas [Blood 106:11a, 2005, abstr 1840].

Descripción del Riesgo

Riesgo patrón
Fenotipo LLAT – blastos variable, edad < 35 años, cito N o t(10;14), TRC < 4 semanas
Fenotipo linaje B – blastos < 30.000/mm³, edad < 35 años, cito Ph -, TRC < 4 semanas

Riesgo intermedio
LLA T – blastos variable, edad 35 a 55, cito normal, TRC < 4 semanas
LLA B – blastos 30 – 100.000, edad < 35 años, cito t(8;4), TRC < 4 semanas
Linaje B – blastos 30 – 100.000, edad 35 a 55, cito aneuploide y Ph-, TRC < 4 semanas

Riesgo alto
Cualquier LLA B – blastos > 100.000, edad NA, cito NA, TRC NA
LLA B/T – blastos NA, edad > 60 años, cito NA, TRC NA
Cualquier LLA B – blastos NA, edad NA, cito Ph+, TRC NA
LLA B/T – blastos NA, edad NA, cito NA, TRC > 4 semanas

Abreviaciones: TRC, tiempo para respuesta completa; Ph, presencia de cromosoma Philadelphia; NA, no aplicable.

Consejo. Para el tratamiento de las leucemias agudas, providenciar un acceso venoso central. Cuidados previos a la quimioterapia: hidratación (3 L/m²/día), alcalinización (NaHCO3, 50 mEq/L para mantener pH urinario > 7) y corrección de los disturbios metabólicos. Administrar alopurinol, 300 mg/m² VO/día hasta obtener leucocitos < 10.000/mm³, para el control del ácido úrico y de los riesgos renales asociados. Los pacientes con hiperleucocitosis (leucocitos > 100.000/mm³) pueden desarrollar síndrome de lisis tumoral (debido a la rápida proliferación celular, principalmente en las LLA – L3, con expresión de inmunoglobulinas en la superficie y en el linfoma de Burkitt) que ocurre espontáneamente o asociada a la citorreducción inducida por la quimioterapia. En estos casos, iniciar hidroxiurea, 3 g/m² VO por 72 horas o hasta obtener leucocitos < 70.000/mm³, o ara-C, 100 mg/m² IV por día o hasta obtener leucocitos < 70.000/mm³. Tratamiento de la leucoestasis – 300 rads dosis única para el SNC, leucoaféresis o exsanguíneotransfusión. Soporte en el tratamiento de transfusión – utilizar filtro de leucocitos en las transfusiones. Mantener hemoglobina superior a 9,0 g/dL, por medio de la transfusión de concentrado de eritrocitos. Concentrados de plaquetas – cuando el paciente presente un número de plaquetas < 20.000/mm³ y/o lesiones hemorrágicas difusas y/o hemorragias y/o cefalea y/o fiebre. Para procedimientos invasivos (examen del líquido cefalorraquídeo, biopsia ósea, etc.), mantener el recuento de plaquetas > 50.000/mm³. En pacientes adultos, 1 U/10 kg/pool o por aféresis. Premedicación – transfusión de plaquetas. Adultos – hidrocortisona, 50 a 100 mg IV y/o difenhidramina, 25 a 50 mg IV. Los filtros para leucocitos (remoción del 99% de los leucocitos) tienen la finalidad de disminuir las reacciones transfusionales benignas, prevenir la infección por CMV y disminuir la aloinmunización HLA. Deben ser considerados, principalmente en los pacientes que van a recibir transfusiones por periodos prolongados. La irradiación de sangre y de derivados (irradiación gama – 25 Gy) tiene la finalidad de disminuir o inactivar los linfocitos T, evitando la reacción injerto versus huésped asociada a transfusiones. Profilaxis y tratamiento de infecciones – fiebre de origen indeterminada en pacientes neutropénicos (granulocitos < 500/mm³ en una medida, ó 37,8° C en dos medidas no relacionadas con la infusión de productos sanguíneos). Solicitar dos pares de hemocultivos (una de la vena periférica y otra del catéter), urocultivo, cultivo de secreciones y rayos X del tórax. Iniciar cefepima, 2 g IV 8/8 h o meropenem, 1g IV de 8/8h, y amicacina, 500 mg IV de 12/12 h. Si la fiebre persiste después de 72 horas, iniciar vancomicina, 500 mg IV 6/6 h. Si la fiebre persiste, iniciar anfotericina B, 0,1 mg/kg IV/día. En pacientes con alteraciones de la función renal, utilizar anfotericina liposomal, 3 a 6 mg/kg IV por día. Fiebre con foco infeccioso identificado o bacteria aislada, usar el antibiótico específico. Foco abdominal – incluir metronidazol, 500 mg IV 6/6 h. Sospecha de infección de catéter, administrar vancomicina. Profilaxis de la neumonía por Pneumocystis carinii – SMZ/TMP, 750 mg/m² VO/día dividida en dos dosis. Profilaxis antifúngica – fluconazol, 200 a 400 mg IV/día. Factores de crecimiento – G-CSF, 5 a 10 mcg/kg/día SC o IV en 30 minutos. En LMA – después de la remisión clínica completa, en la fase de intensificación; y en la LLA después de la remisión o interciclos del Hyper-CVAD. Un metaanálisis reciente demostró un aumento de la mortalidad en pacientes neutropénicos que recibieron cefepima [Lancet Inf Dis 7:338, 2007] durante el episodio de neutropenia posiblemente por discrepancias entre las sensibilidades in vitro e in vivo. Por tanto, preconizamos iniciar con meropenem, aunque no existan estudios aleatorizados.

Leucemia linfoide aguda con positividad para Ph/Bcr-Abl

Recomendación. Imatinib, 600 mg/día VO del D1 al D14, asociado al esquema Hyper-CVAD por 8 ciclos.

Nota. En un estudio de fase II en pacientes refractarios o en recidiva, el uso exclusivo de imatinib originó la remisión completa del 29% de los pacientes y produjo una expectativa de supervivencia global en 6 meses del 40% [Blood 100:1965, 2002]. La toxicidad de la asociación de imatinib al régimen Hyper-CVAD fue la misma de la de Hyper-CVAD empleado aisladamente.

Consejo. El régimen combinado produce leucopenia y plaquetopenia severas (grado 4) en 27% y 41% de los casos, respectivamente. Utilizar G-CSF, 5 a 10 mcg/kg/día, como rutina, después de los ciclos pares de Hyper-CVAD.

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CARCINOMA DE NASOFARINGE Tratamiento del dolor oncológico

1 comentario Add your own

  • 1. Pablo  |  enero 25, 2010 a las 3:58 pm

    Por favor, quisiera una orientación sobre el uso del
    metotrexato: qué valores del conteo leucocitario
    indican que se ha de reducir o suspender el tratamiento.
    La información disponible es demasiado variada y
    confusa, según las patologías. Gracias.

    Responder

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