Factores de riesgo para los tumores óseos malignos pediátricos

abril 30, 2009 at 6:03 pm Deja un comentario

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Por J Ferrís i Tortajada a, O Berbel Tornero b, JA Ortega García c, L Claudio-Morales d, J García i Castell e, V Martí Perales f, L Miranda Casas f

a Unidad de Salud Medioambiental Pediátrica. Sección de Oncología Pediátrica. Hospital Materno-Infantil Universitario La Fe. Valencia.
b Unidad de Salud Medioambiental Pediátrica.
c Unidad de Salud Medicoambiental Pediátrica. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España.
d Department of Community and Preventive Medicine. Mount Sinai School of Medicine. Nueva York. EE.UU.
e Servicio de Anatomía Patológica. Hospital de Sagunto. Valencia.
f Sección de Traumatología y Ortopedia Pediátrica. Hospital Materno-Infantil Universitario La Fe. Valencia. España.

Introducción

En las poblaciones de los países occidentales los tumores óseos malignos (TOM) representan aproximadamente el 0,2-0,5 % de todas las neoplasias humanas 1. En la época pediátrica su magnitud relativa es considerablemente mayor, ya que constituyen el 6-7 % de los cánceres pediátricos 2,3. La incidencia en sus dos primeras décadas de vida es de 8-9 casos por millón de habitantes menores de 20 años. La distribución por lustros durante la época pediátrica está reflejada en la figura 1 2.

Figura 1. Distribución de los tumores óseos malignos en la época pediátrica 2.

En el sistema utilizado por la International Classification of Childhood Cancer, los TOM se agrupan en cinco apartados: osteosarcoma (OTS), sarcoma de Ewing (SE), condrosarcomas, otros tumores óseos malignos especificados y tumores óseos malignos no especificados 4. El OTS y el SE con el 56 y el 34 %, respectivamente de todos los casos, son las variedades más prevalentes de la época pediátrica 3,5. Por ello no es de extrañar que la totalidad de trabajos sobre factores de riesgo (FR) en la bibliografía biomédica se dirijan al OTS y SE; nosotros centraremos en ellos la presente revisión 2.

El OTS se origina a partir de las primitivas células madre mesenquimatosas formadoras de hueso. La localización predominante es en las metáfisis de huesos largos. La distribución por edad es bimodal, con un pico en la adolescencia (12-18 años) y otro después de los 65 años 1-3,6.

El SE clásico se origina a partir de células primordiales parasimpáticas posganglionares derivadas de la cresta neural. Se localiza preferentemente entre las extremidades y el raquis. Recientemente, junto con el SE extraóseo y el tumor neuroectodérmico primitivo periférico o neuroepitelioma, se agrupan en la denominación genérica de tumores de la familia del SE. Nosotros excluiremos estas dos últimas neoplasias de partes blandas y nos ocuparemos únicamente del SE óseo. El 70 % se diagnostica antes de los 20 años de edad, y de éstos casi la mitad durante la segunda década de vida. Raramente se diagnostica en mayores de 30 años y en menores de 5 1-3,7.

Los TOM, como las restantes neoplasias, son el resultado final de la interacción variable de dos determinantes, el endógeno o constitucional y el exógeno o medioambiental. Cada uno de ellos está constituido por multitud de FR desconocidos en su gran mayoría. El presente artículo pretende revisar y divulgar los principales FR implicados en la etiopatogenia del OTS y SE (tabla 1).

Factores de riesgo para el osteosarcoma

Factores constitucionales

Patologías óseas preexistentes

Enfermedad de Paget 1,6,8-10

La enfermedad de Paget u osteítis deformante predispone principalmente a OTS y en menor proporción a fibrosarcoma, condrosarcoma y tumor de células gigantes. Las extremidades inferiores se ven afectadas más a menudo que las superiores. Aproximadamente el 1-2 % de los enfermos desarrollan un OTS, lo cual constituye un riesgo varios miles de veces mayor que el de la población general.

En casos familiares de la enfermedad de Paget, con herencia autosómica dominante, se ha documentado la pérdida de heterozigosidad en los locus genéticos D18S60 y D18S42 , localizados en la porción distal del cromosoma 18q11.2. Esta localización genética coincide con la ubicación de uno de los diversos genes supresores tumorales implicados en la etiopatogenia del OTS.

Otras patologías óseas 1,2,6,8,11

También se han descrito otras patologías óseas que se asocian a un mayor riesgo de OTS: exostosis múltiple, osteocondroma, osteocondromatosis, encondromatosis (síndrome de Ollier), encondromatosis y neuromeningiomas cutáneos (síndrome de Malffucci), displasia fibrosa, osteomielitis crónica, quistes óseos aneurismáticos, infartos óseos y zona con implantes óseos artificiales.

Factores genético-familiares

Las publicaciones de casos de OTS familiares sugieren la implicación de factores genéticos en la línea germinal. Los principales síndromes de cáncer familiar que incluyen un mayor riego de OTS junto con otros cánceres son los siguientes: retinoblastoma (RB) familiar, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de Rothmund-Thomson, síndrome de Bloom y OTS familiar.

Retinoblastoma hereditario o familiar 6,8,12-15

El RB, tumor embrionario típico de los primeros meses de edad, se presenta en dos variedades diferentes, la hereditaria o familiar y la esporádica o no hereditaria (tabla 2). Ambas obedecen a la hipótesis de la doble mutación de A.G. Knudson. En la forma hereditaria una mutación se transmite en las células germinales y la segunda ocurre en las células somáticas retinianas. Esta hipótesis explica incluso los posibles casos de personas con la mutación genética heredada, pero sin tumor por la penetración incompleta del gen, y que pueden transmitirlo a sus descendientes.

La variedad hereditaria corresponde al 40 % de los RB. Aproximadamente tres cuartas partes de pacientes no presentan antecedentes familiares. Esto sugiere que la mayoría de mutaciones se desarrollan en las células germinales que forman el embrión. La presencia de la mutación del gen RB1 , localizado en el brazo largo del cromosoma 13q14.3, en las células germinales condiciona el mayor riesgo de segundos tumores en los supervivientes y de RB en sus descendientes.

La mayoría de segundos tumores son sarcomas y casi el 50 % son OTS sin estar asociados al tratamiento administrado. En el RB hereditario, el OTS en áreas irradiadas del cráneo ocurre 2.000 veces con más frecuencia que el esperado en la población general y 500 veces con más frecuencia en las localizaciones de extremidades. Otros tipos menos frecuentes de segundos tumores son sarcoma de partes blandas, tumores del sistema nervioso central (SNC), melanomas, leucemias agudas, carcinomas mamarios y epiteliales y linfomas no hodgkinianos. En los supervivientes de RB hereditario el riesgo de desarrollar un segundo tumor se incrementa con el paso del tiempo, y puede llegar a ser del 90 % a los 30 años.

El gen RB1 codifica una fosfoproteína nuclear que regula las fases S, G2 y M del ciclo celular. Probablemente el mismo mecanismo oncogénico asociado al RB1 está implicado en el RB y en algunos OTS. Si la deleción de ambos alelos del gen RB1 afecta a los retinoblastos se desarrollará un RB y cuando afecte a las células mesenquimatosas óseas un OTS.

Síndrome de Li-Fraumeni

El síndrome de Li-Fraumeni con herencia autosómica dominante se caracteriza por una elevada frecuencia de sarcomas (óseos y de partes blandas) en las épocas infantil y juvenil, cáncer de mama premenopáusico, tumores del SNC, leucemias agudas y carcinomas adrenocorticales. Más raramente presentan melanoma, carcinoma de laringe, broncopulmonar, de páncreas, estómago y tumores de células germinales. Mientras que en la población general el riesgo de desarrollar alguna de estas neoplasias se sitúa en el 1 %, en los portadores de la mutación del p53 se sitúa en el 50 % a los 30 años de edad y en el 90 % a los 60-70 años. El principal gen implicado en la mayoría de pacientes del síndrome de Li-Fraumeni es el p53 , gen supresor tumoral ubicado en el cromosoma 17 p13.1. Regula la replicación del ADN y sus productos fosfoproteicos son básicos para mantener la integridad del genoma humano.

Las funciones reguladoras del ciclo celular de la fosfoproteína codificada por el p53 pueden bloquearse por interacciones patológicas de proteínas codificadas por otros genes, como el MDM-2 ubicado en el cromosoma 12q13-14. Su amplificación tiene el mismo efecto funcional que la deleción del p53 . Probablemente la amplificación del gen MDM-2 actúa más en los fenómenos de progresión tumoral que en los de iniciación tumoral del OTS1,6,8,12,16.

Síndrome de Rothmund-Thomson

Enfermedad autosómica recesiva caracterizada por poiquilodermia congénita asociada con otras manifestaciones extracutáneas de gravedad variable (tabla 3). Durante el primer año de vida aparece un eritema facial que después se extiende a las extremidades y se añaden placas atróficas hiperpigmentadas o hipopigmentadas sobre un trasfondo telangiectásico. Con el tiempo, se desarrollan áreas hiperqueratósicas verruciformes. Como se observa en la tabla 3 entre las manifestaciones extradermatológicas predominan las esqueléticas.

Se asocia con un mayor riesgo para desarrollar cáncer cutáneo (carcinoma basal, de células escamosa y enfermedad de Bowen), adenocarcinoma gástrico, fibrosarcoma y OTS. El defecto genético generador de la enfermedad está ubicado en el cromosoma 8q24.3, y se denomina RECQL-4. Este gen codifica una helicasa ADN cuya función consiste en desplegar correctamente la doble espiral de ADN hasta obtener filamentos únicos11,17,18.

Síndrome de Bloom

Enfermedad autosómica recesiva, caracterizada por telangiectasias faciales y manchas café con leche, retraso de crecimiento, inmunodeficiencia, enfermedad pulmonar crónica y mayor riesgo de desarrollar neoplasias (leucemias agudas, linfomas no hodgkinianos, OTS, carcinoma cutáneos, nefroblastomas y tumores gastrointestinales). El gen implicado, BLM , está localizado en el cromosoma 15q26.1 . Al mutarse pierde su acción de proporcionar estabilidad en las hélices de ADN 1,8,12,16.

La característica común del síndrome de Rothmund-Thomson y de Bloom consiste en la inactivación en las células germinales de los genes codificadores de las proteínas reparadoras del daño originado por carcinógenos físicos y químicos sobre la estructura molecular del ADN. El déficit en la reparación de las mutaciones de los nucleótidos origina el desarrollo de las neoplasias típicas de cada síndrome. Así mismo, la complejidad de estos mecanismos génicos condiciona las diferentes manifestaciones clínicas de los pacientes.

Osteosarcoma familiar

Al menos en 10 familias se han descrito OTS sin antecedentes neoplásicos ni segundos tumores en los supervivientes. Aunque en algunas muestras tumorales se han documentado las alteraciones citogenéticas típicas del OTS, en las restantes células, incluidas las germinales, no se han detectado las deleciones ni amplificaciones génicas implicadas en los síndromes anteriormente descritos. En la tabla 4 1,6,20 están descritas las alteraciones cromosómicas que presentan los OTS19.

Otros factores constitucionales

Anemia de Diamond-Blackfan

Esta rara enfermedad se caracteriza por aplasia pura eritropoyética, predominio del período pediátrico y mayor riesgo de desarrollar neoplasias hematológicas, OTS y carcinomas (en la mama y digestivos). Dos genes están relacionados con esta anemia, el DBA-1 localizado en el cromosoma 19q13.2 y detectado en el 25 % de pacientes, y el DBA-2 en el cromosoma 8p23.2-23.1 en el 40 % de enfermos. Posiblemente este segundo gen esté implicado en la asociación de esta enfermedad con el OTS21.

Otros síndromes o malformaciones

Con menor consistencia se han descrito en la bibliografía asociaciones de OTS con anemia de Fanconi, síndrome de Baller-Gerold y con ausencia/hipoplasia congénita de pulgares6,11,22.

Restantes factores

También se ha sugerido que un mayor desarrollo pondoestatural prepuberales y pospuberales, el índice de masa corporal, el peso al nacer y la edad precoz de inicio de la pubertad pueden incrementar el riesgo de OTS, pero los resultados obtenidos en la bibliografía son contradictorios2,8,11.

Factores medioambientales

Agentes químicos

En animales de experimentación numerosos compuestos químicos inducen OTS, destacando el metilcolantreno, el óxido de berilio y el silicato de berilio-cinc 8,23. En los OTS inducidos por berilio, no se detectan trazas de metal en los tumores, en contraste con su presencia o depósito en otras muestras titulares de los animales expuestos. Estos datos sugieren que el berilio quizás actúe de manera indirecta como un iniciador tumoral desencadenando las alteraciones genéticas preneoplásicas.

En seres humanos los únicos compuestos químicos que se asocian a un mayor riesgo de OTS, son las sustancias quimioterápicas antineoplásicas 8,11,24. Se manifiestan con la aparición de OTS como segundo tumor en los supervivientes de cáncer pediátrico, e influye la mayor vulnerabilidad infantil (tabla 5) 25 en los efectos oncogénicos de la quimioterapia administrada en el primer tumor y el mayor crecimiento óseo de las primeras dos décadas de vida. El mayor riesgo de OTS asociado a las sustancias quimioterápicas es independiente del efecto sinergético de la radioterapia y del tipo tumoral previo. Como se ha comentado con anterioridad los supervivientes de cánceres pediátricos en los que subyacen mutaciones genéticas como el RB hereditario y el síndrome de Li-Fraumeni, se incrementa el riesgo de OTS si han sido sometidos a sustancias quimioterápicas y radioterapia.

Los agentes antineoplásicos asociados a un mayor riesgo de OTS son los siguientes: ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, procarbacina, tiotepa, bleomicina, carmustina, lamustina, cisplatino, carboplatino, altretamina, amocitina, belustine, cariolisina, clormetina, cloraminofeno, dacarbacina, estramustina, manomustina, sarcolisina, esparamustina y tretamina. Entre los restantes agentes quimioterápicos, sólo las antraciclinas actúan acortando el intervalo de aparición del OTS pero no incrementando el riesgo 24.

Agentes físicos

La radiación ionizante (RI) es el cancerígeno humano más extensamente estudiado, asociado a la mayoría de las neoplasias y el principal agente medioambiental implicado en la etiopatogenia del OTS. También incrementa el riesgo de cánceres afines como el condrosarcoma y el fibrosarcoma 26-28.

El tejido óseo adulto está considerado como relativamente resistente a la acción carcinogénica de la RI, incrementando el riesgo de OTS sólo después de ser sometido a dosis terapéuticas superiores a 1.000 cGy. No obstante, existe un incremento leve del riesgo de OTS después de la terapia con bajas dosis de RI para tratar condiciones benignas, especialmente en niños como hiperplasias tímicas, tiñas del cuero cabelludo y espondilitis anquilosante 26,27.

La RI, está implicada en el 3 % de los OTS. Las dosis terapéuticas administradas con técnicas de ortovoltaje y megavoltaje tanto en cánceres adultos como pediátricos, incrementa el riesgo de OTS como segundos tumores. En los supervivientes de cánceres de adultos, afecta al 0,05-0,2 % de pacientes tratados y representa un riesgo dos veces mayor al esperado de desarrollar un OTS. Entre los supervivientes de cánceres pediátricos, el mayor riesgo de OTS radioinducido es independiente de factores sinergéticos confundidores como el tipo de tumor inicial y las sustancias quimioterápicas. En tumores sin síndromes familiares subyacentes, el riesgo supera al esperado en 100 veces en el linfoma de Hodgkin, 120 veces en tumor de Wilms, 133 veces en neuroblastoma y en 700 veces en SE. El incremento del riesgo está directamente relacionado con la dosis total de RI administrada. El período de latencia entre la irradiación y el diagnóstico del OTS presenta unos tiempos medios de 12-16 años, con límites entre 4 y 40 años 8,27,29,30.

La exposición laboral y la administración terapéutica o diagnóstica de isótopos radiotrazadores óseos también incrementan el riesgo de desarrollar OTS 31. Durante la década de los años 1920 los trabajadores, especialmente las mujeres, que pintaban con fluoresceína las esferas de los relojes en Estados Unidos y Reino Unido tenían la costumbre de agrupar con los labios la punta de los pinceles mojados para conseguir puntos y flechas más nítidos para que brillaran en la oscuridad. La pintura contenía 226Ra y en menor proporción 228Ra. El primer radisótopo es un trazador óseo volumétrico y con una vida media de 1.600 años emite principalmente partículas α en todos los huesos del organismo 28,31. Otro isótopo radiotrazador óseo, el 224Ra fue utilizado en Alemania después de la II Guerra Mundial para tratar tuberculosis óseas y espondilitis anquilosante. Es un trazador óseo de superficie con una vida media de 3,8 días. En 900 pacientes tratados, 56 (6 %) desarrollaron cáncer óseo, especialmente OTS, tras períodos de latencia de entre 4 y 22 años 25,28. El Thorotrast, contraste utilizado en estudios radiológicos entre las décadas de 1920 y 1940, se asoció en un primer momento al desarrollo de angiosarcomas hepáticos y leucemias. Contenía dióxido de Thorio, que es atrapado en el sistema reticuloendotelial. Pero en su desintegración radiactiva, genera 224Ra, que abandona el sistema reticuloendotelial para depositarse en el hueso, induciendo el desarrollo de OTS, tras décadas de latencia 32.

Agentes biológicos

En animales de experimentación la asociación directa entre agentes víricos y sarcomas óseos está muy documentada 33,34. Ya en los trabajos primeros de Peyton Rous en 1911 con extractos tumorales libres de células, se relacionó su administración con el desarrollo de leucemias, sarcomas de partes blandas y OTS 8,11,34. Aunque diversos virus ARN y ADN causan OTS en varias especies, sólo un tipo de ARN, denominado FBJ del ratón, ha sido aislado en sarcomas espontáneos. Es el único virus que, además de los tumores desarrollados en la zona de inoculación, genera exclusivamente sarcomas óseos. Los OTS inducidos por el virus FBJ evidencian numerosas partículas de ARN con microscopia electrónica. Es un virus potentísimo, pues tras diluirlo miles de veces e inocularse a ratones recién nacidos, el 100 % desarrollan OTS con metástasis óseas multifocales 11,33,34.

Otro virus muy curioso, también perteneciente al grupo de ARN, es el denominado RFB. Se caracteriza por inducir tumores óseos benignos y por modificar la acción del FBJ dependiendo del orden de administración. Si a ratones recién nacidos se inyecta el día 1 el RFB y el 2 el FBJ, ningún animal desarrolla sarcomas óseos. En cambio si el día 1 se inyecta el FBJ y el siguiente el RFB todos los ratones desarrollan OTS. Aún no se conocen los mecanismos subyacentes que explican estas diferencias 11.

En humanos todos los intentos para implicar a los agentes víricos en la etiopatogenia del OTS han sido infructuosos y su posible relación es indirecta y está basada en: a) la administración de extractos acelulares de OTS humanos en hámsters, que produce un incremento significativo de OTS y fibrosarcomas en los animales; b) detección de anticuerpos específicos anti-OTS en pacientes y familiares más íntimos; c) aislamiento de linfocitos citotóxicos y supresores del OTS en enfermos y familiares cercanos, y d) el virus FBJ del ratón posee una estructura molecular similar a la encontrada en oncogenes de la familia Fos, genes implicados en la oncogénesis humana 8,11.

Ocupaciones parentales

Las ocupaciones parentales también han sido analizadas respecto al riesgo de OTS en los descendientes 35. Los mecanismos potencialmente implicados en la ocupación parental y el mayor riesgo de OTS en los hijos son los siguientes: a) preconcepcionalmente por el daño genético en las células germinales de los padres y la subsiguiente predisposición al desarrollo del OTS en los hijos; b) exposición intrauterina directa por trabajo materno o indirecta por el semen paterno, y c) exposición posnatal indirecta a través de la ropa, zapatos y utensilios que se almacenan o limpian en casa 35-37.

O’Leary et al 38 en 1991, Gelberg et al 39 en 1971, Buckley et al 40 en 1998 y Hum et al 41 en 1998 no encuentran asociaciones convincentes entre ocupaciones parentales respecto al riesgo de OTS en sus hijos. Operkalski et al 42 en 1987 describieron que los hijos de madres que habían trabajado en la industria manufacturera tenían mayor riesgo de OTS con un riesgo relativo (RR) de 3,8 (intervalo de confianza del 95 % [IC 95 %]: 1,3-11,2). También Kristensen et al 43 en 1996 encontraron un mayor riesgo de OTS en hijos de padres trabajadores de granjas agrícolas en Noruega, con RR de 2,9 (IC 95 %: 1,4-6,2). Schwartzbaum et al 44 en 1991 describieron un mayor riesgo de OTS en hijos de padres ocupados en jardinería y en contacto con fertilizantes, herbicidas y pesticidas, con RR de 2,8 (IC 95 %: 1,2-6,4). Estos últimos autores no encontraron asociaciones estadísticamente significativas en las restantes profesiones analizadas.

Otros factores medioambientales

Diversos autores han asociado los implantes óseos metálicos (grapas, placas, agujas, clavos, tornillos, etc.) y prótesis óseas con el desarrollo de OTS. Aunque han sido atribuidas al azar, su reproducción en animales de experimentación sugiere la hipótesis de que la hipoxia/anoxia desencadena las mutaciones en el ADN precursoras de la oncogénesis. Sería conveniente la creación de un registro de casos con documentación detallada de todas las circunstancias y FR existentes 8,11,33.

Otras publicaciones relacionan el OTS con traumatismos óseos, quemaduras eléctricas, fluorización del agua de bebida, etc., pero son menos consistentes 37.

Factores de riesgo para el sarcoma de Ewing

Étnico-geográficos

La incidencia del SE es menor de 1 por millón en las poblaciones del Este y Sudeste Asiático, países africanos y en los negros de Estados Unidos. Tasas intermedias de 1-2 por millón han sido encontradas en Cuba, Puerto Rico y poblaciones hispanas de Estados Unidos. En los países occidentales la incidencia en la población caucásica se sitúa en el 2-3 por millón. Llama la atención que en Estados Unidos los blancos presentan incidencias 6-9 veces mayores que en los negros, aunque se desconocen las causas de dichas diferencias 1,2,37.

Genéticos

Una de las principales características del SE es que la práctica totalidad de tumores presentan translocaciones con fusiones génicas específicas 3,7. Estas mutaciones, que describiremos brevemente, es probable que constituyan un prerrequisito mandatario o incluso sean la causa final subyacente de la tumorogénesis del SE 45.

Más del 95 % de los SE presentan una translocación del brazo corto del cromosoma 22 (22q12) que afecta al reordenamiento del gen EWS . En el 85 % de casos, la parte N-terminal del gen EWS está fusionada con la C-terminal del gen Fli I del cromosoma 11 (11q24), resultando la clásica translocación (11q24, 22q12). En el 10 % de los casos, el gen EWS está fusionado con el gen ERG , resultando la translocación t(21q22, 22q12). Otras tres translocaciones, rarísimas pero también específicas del SE, están formadas por fusiones del gen EWS con el gen ETV-1 formando la translocación t(7p22, 22q12), con el gen E1AF formando la translocación t(17q12, 22q12) y con el gen FEV , dando lugar a la translocación t(2q33, 22q12) 7,45-48.

Todas estas alteraciones en el ADN de las células somáticas tumorales contrasta con la ausencia de patologías genético-moleculares de las células germinales de los pacientes con SE y familiares de SE. Estos resultados confirman los datos epidemiológicos preexistentes, según los cuales las descripciones de SE en hermanos y familiares eran excepcionales y sin adscribirse a síndromes de cáncer hereditario o familiar, como hemos comentado en el OTS 49. Un estudio que agrupó los tumores de la familia del SE encontró un mayor riesgo de melanomas, tumores del SNC y cáncer gástrico en familiares de primer grado, pero sin poderlos asignar a síndromes de cánceres familiares conocidos 50.

Ocupaciones parentales

Cuatro son los estudios más completos que han analizado la relación entre profesiones parentales y el riesgo de SE en sus descendientes. Winn et al 51 describieron en 1992 que la ocupación paterna, durante el embarazo, en granjas respecto a los oficinistas/administrativos, aumentaba el riesgo de SE en sus hijos pero sin significado estadístico, con RR de 2,2 (IC 95 %: 0,7-6,5) y llegando a RR de 3,1 (IC 95 %: 0,9-9,5) cuando trabajaban de manera habitual en granjas. Holly et al 52 encontraron en 1992 que los hijos de padres agricultores desde 6 meses antes de la concepción hasta el momento del diagnóstico tumoral tenían mayor riesgo con significado estadístico, RR de 8,8 (IC 95 %: 1,8-42,7). Sucedía lo mismo en hijos de padres expuestos a herbicidas, pesticidas o fertilizantes con RR de 6,1 (IC 95 %: 1,7-21,9), previo ajuste para los factores potencialmente confundidores (antecedente de intoxicación o envenenamiento, uso de fármacos, área de residencia, nivel socioeconómico, etc.). Paradójicamente, la exposición doméstica a los productos químicos comentados no se relacionó con mayor riesgo de SE. Hum et al 41 documentaron un mayor riesgo de SE en hijos de padres empleados en ciencias sociales en 1998 con RR de 6,2 (IC 95 %: 1,6-24,5) y de madres dedicadas a la enseñanza/educación con RR de 3,1 (IC 95 %: 1,1-8,7) y en granjas, horticultura y cría de animales con RR de 7,8 (IC 95 %: 1,9-31,7). Finalmente, en 1998 Buckley et al 40 no encontraron diferencias entre los hijos de madres o padres expuestos a metales, soldaduras, minería, manufacturas y las restantes ocupaciones.

Todos los trabajos que analizan la relación entre el SE y las exposiciones ocupacionales parentales presentan importantes problemas metodológicos que hipotecan la obtención de conclusiones con mayor solidez científica (pequeñas casuísticas por la bajísima prevalencia pediátrica, bajo poder estadístico de los análisis apropiados, catalogación adecuada de las numerosas subcategorías laborales, imposibilidad de identificar los hipotéticos agentes cancerígenos subyacentes, etc.) 8,37,53.

Antecedentes obstétricos maternos

Los resultados referentes a los antecedentes patológicos maternos y especialmente obstétricos, aportados por la bibliografía son inconsistentes y en ocasiones contradictorios 37,40,51,52. El historial médico previo, la edad materna y el tipo de dieta gestacional no se relaciona con un mayor riesgo de SE en los hijos. Tampoco se modifica con los antecedentes de hijos previos, dificultades para embarazarse, metrorragias, abortos, hiperemesis gravídica, cesáreas, y uso de anestésicos, diuréticos y suplementos vitamínicos/minerales. La administración de hormona tiroidea, antieméticos y antibióticos durante el embarazo incrementa el riesgo en un estudio 52 pero no en otros dos trabajos 40,51.

Otros factores

Tabaquismo parental

La probable relación entre tabaquismo parental y el SE en los descendientes fue investigado por Winn et al 51 mediante casos (n = 208) y controles (con dos grupos, el de hermanos, n = 191, y de controles regionales, n = 208). Encontraron mayor riesgo de SE, comparado con los hermanos, cuando ambos padres fumaban durante el embarazo con RR de 7,3 (IC 95 %: 1,3-41,6). Así mismo, el riesgo se incrementaba con el número de cigarrillos fumados por día por la madre durante el embarazo con RR de 3,2 (IC 95 %: 0,9-11,8) entre 1-19 cigarrillos/día y con RR de 6,7 (IC 95 %: 1,2-37,8) con más de 20 cigarrillos/día. Los riesgos asociados al tabaquismo fueron menores al comparar los casos con los controles regionales, siendo ambos padres fumadores durante el embarazo con RR de 1,5 (IC 95 %: 0,9-2,7).

Hernia inguinal

Diversos autores, al revisar historias clínicas de registros hospitalarios describieron en un principio el antecedente de hernia inguinal intervenida en algunos pacientes diagnosticados posteriormente de SE. En 1992 Winn et al 51 también compararon la relación entre hernia inguinal y el posterior desarrollo del SE. Las hernias inguinales precedieron al 10 % de los SE y fueron seis veces más frecuentes que entre los controles regionales.

Posteriormente, en el año 2000, Cope et al 54 analizan la frecuencia de hernias inguinales entre los antecedentes de 306 historias de SE del U.S. Nacional Cancer Institute, comparándolas con los casos esperados de hernias según los datos del Center for Diseases Control y del Collaborative Perinatal Project. Describen un exceso de hernias en los SE del sexo femenino con RR de 13,3 (IC 95 %: 3,6-34,1) y masculino con RR de 6,67 (IC 95 %: 2,67-13,7). También encuentran que la mayoría de las hernias son ipsolaterales al SE y que el intervalo medio entre las dos patologías es de 14 años (límites, 3,5 a 25 años). Finalmente, documentaron que en el 85 % de los casos el SE se desarrollaba en localizaciones cercanas a las hernias (pubis, íleon, fémur proximal, etc.). Basados en estos hallazgos formularon la hipótesis de que un factor genético-medioambiental (hormonal, vírico, etc.) altere el desarrollo embrionario normal (formación y posterior cierre del processus vaginalis ), generando a corto plazo la hernia inguinal y a largo plazo el SE.

Recientemente, en el año 2003, Casarolli-Valery et al 55 en otro estudio de casos y controles en Australia, encuentra una asociación positiva entre el antecedente de hernias intervenidas en hospitales, con posterior desarrollo de tumores de la familia del SE, con odds ratio (OR) de 5,6 (IC 95 %: 1,3-6,4).

Comentarios finales

La rareza relativa de los TOM pediátricos condiciona que la mayoría de estudios epidemiológicos de casos y controles incluyan, para obtener mayores casuísticas, indistintamente a las dos variedades más frecuentes. Pero el OTS y el SE presentan importantes diferencias (tabla 6) 8,53 que, lógicamente, sugieren la existencia de FR independientes. Así mismo, en los trabajos específicos sobre el SE, no son comparables los realizados únicamente en los de localización ósea con los efectuados bajo el concepto de los Tumores de la Familia del SE, incluyendo al SE extraóseo y al PNET 37. Estas limitaciones, junto con el déficit pediátrico de formación en salud medioambiental y la ausencia de la historia medioambiental en los pacientes con TOM, condicionan el desconocimiento actual de la mayoría de los FR asociados a los cánceres pediátricos en general y a los TOM en particular 56.

Consciente de estos problemas y retos, la OMS 57 y la Comisión Europea delegada de la Unión Europea, en su estrategia Medio Ambiente y Salud (Bruselas, 11.6.2003 COM-2003-338 final) 58 (http://europa.eu.int/eurlex/es/com/cnc/ 2003/com2003_0338es01.pdf) establece como prioridad las actuaciones dirigidas a mejorar el conocimiento de la interrelación de los distintos FR medioambientales con el cáncer pediátrico 34. Nuestra Unidad de Salud Medioambiental Pediátrica (Pediatric Environmental Health Speciality Unit [PEHSU]) del Hospital Materno-Infantil Universitari La Fe (http://www.pehsu.org), con la colaboración del Department of Community and Preventive Medicine del Mount Sinai School of Medicine de Nueva York (EE.UU.), está desarrollando trabajos de investigación sobre los FR en las diversas patologías crónicas, y especialmente en el cáncer. El proyecto de investigación Medio ambiente y cáncer pediátrico , financiado por la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer, tiene como objetivo prioritario documentar los FR físicos, químicos, biológicos y sociales que con mayor o menor evidencia científica se han asociado, en las fases preconcepcionales, periconcepcionales, gestacionales y posnatales, con el desarrollo de los TOM y de los restantes cánceres pediátricos en nuestro país. Constituye uno de los primeros y necesarios pasos para mejorar los limitados conocimientos sobre su etiopatogenia y avanzar hacia el difícil reto de la prevención primaria de los cánceres pediátricos 56,59.

Agradecimientos

Los autores expresan su agradecimiento, por su inestimable ayuda y colaboración bibliográfica, a M.ª José Sánchez del Corral y a Gema Martínez Martínez, bibliotecarias de la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer (Madrid) y del Hospital Infantil Universitario La Fe (Valencia), respectivamente.

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